Safiya Karim, Queen’s University Cancer Research Institute, Kingston, ON, Canada
Yingwei Peng, Queen’s University Cancer Research Institute, Kingston, ON, Canada
D. Robert Siemens, Queen’s University Cancer Research Institute, Kingston, ON, Canada
Kelly Brennan, Queen’s University Cancer Research Institute, Kingston, ON, Canada
William J. Mackillop, Queen’s University Cancer Research Institute, Kingston, ON, Canada
本刊负责人：马冬 广东省人民医院
审校：顾成元 复旦大学附属肿瘤医院
翻译：张锴 华中科技大学同济医学院附属协和医院
序言
基于人群的观察性研究使研究者能够评估采用新疗法的疗效，并确定其在临床试验中的获益能否在真实世界中实现。[1-3]这些研究还为了解那些普通人群接受癌症治疗及其疗效的影响因素提供了丰富的见解。[1]然而，除了在一些特定情况下，否则真实世界的数据对于治疗有效性的确定用处不大。[5]因为患者也可能在其他的预后因素方面有所不同，因此，那些比较非随机分组结果的研究有着根本性的问题。这仅对于现代的基于人群的电子记录研究适用，因为传统的基于机构的非随机论文图表综述提高了人们对于观察性研究设计相关弱点的认识。50年前，在证据等级未被广泛采用的时候，采用的正是传统的基于研究机构的非随机性论文图表综述。[6,7]和基于机构的研究相比，基于人群的研究可能具有更大的外部效力，但尚无理由认为他们有更大的内部效力。因此，在Sackett的原分级中，二者都被归类为三级证据。由观察性数据得到疗效评价的过程，我们认为临床医生应该效仿流行病学家的方法，后者认为一个给定的暴露因素将会导致某种特殊疾病。对此，被广泛应用建立因果关系的BradfordHill框架是有帮助的。[8] Hill的框架可以为建立因果关系提供一系的标准，适用于所有可获取的证据，包括不同研究之间的相关性和一致性的强度，[9]某生物性梯度的存在，疗效的特异性（暴露因素与预期的结果而非其他结果相关）和合理性，以及其与相关科学知识的一致性。
我们一直在关注最近一系列关于探索积极局部治疗在转移性泌尿系统癌症患者中作用的文章报道。尽管在转移性肾细胞癌中进行细胞减灭性肾切除术是标准治疗，但这仅基于来自两个随机对照临床试验的一级证据[10,11]。乳腺癌和结直肠癌的研究者对此现象也有兴趣，但最近的研究并未显示患者获益[12,13]。在本评论中，我们提出最近膀胱癌的研究发现受到这种基本方法论缺陷的影响，那些声称获益的积极治疗可能是错误的，且对患者有潜在的风险。
转移性膀胱癌的积极局部治疗
Seisen等[14]最近使用国家癌症数据库评估转移性膀胱尿路上皮癌（UCB）患者接受高强度局部治疗与生存率之间的关系。转移UCB被定义为存在盆腔外阳性淋巴结或骨和/或内脏受累。高强度局部治疗定义为根治性膀胱切除术（RC）或高剂量放疗（RT）。来自603298名诊断为UCB的患者的数据显示，3,753名转移性患者在1998年至2012年间接受了全身化疗，其中297人（8％）接受了高强度局部治疗（RC：248例；RT：49例）。总体研究人群（N = 3375）和297例接受了高强度局部治疗患者分别占全部UCB患者的0.6％和0.05％。作者报道称，高强度局部治疗与生存期改善相关（中位生存期，15 v 10个月；P＜0.001)，此差异在使用倾向评分进行校正分析时仍存在（风险比，0.56；95％CI，0.48-0.65）。该作者的结论是，转移性UCB患者接受高强度局部治疗比接受保守局部治疗有总生存的获益。
我们首先要考虑的是接受高强度局部治疗的患者与未接受的高强度局部治疗的患者是有可比性。为什么在尚无文献提出高强度局部治疗或可延长生存期的时候有的患者实际上已经接受了高强度局部治疗，考虑这个问题可能会有帮助。在那个时代，有意用RC或RT治疗转移性UCB患者唯一可想见的原因就是缓解难治性盆腔症状。总的来说，只有在病人体力评分较好，肿瘤负荷小，以及有合理的预期生存的情况下才会进行上述治疗。根据我们的经验，这些情况是罕见的，在行化疗的转移性UCB患者中能接受高强度局部治疗的患者比例不可能像该队列中那样能达到十分之一。我们认为，更有可能的情况是那些接受了高强度局部治疗的患者起初是被认为没有转移性病变的。例如，行膀胱切除术的一名患者在常规的术前影像学检查中意外发现了盆腔外淋巴结转移。想象一个明显是局限性膀胱癌的患者接受了RC，随后在辅助化疗前完成分期诊断时发现了轻微的骨转移。上述患者在国家癌症数据库中都会被归为转移性膀胱癌。在研究期间使用的是联合分期方法，在手术中获得的以及术后4个月内影像学发现的任何关于疾病范围的补充信息都可以影响分期。无论高强度局部治疗组患者最初接受的治疗目的是姑息性还是根治性的，与那些接受保守局部治疗的患者比，他们可能都有良好的体力状态评分，转移瘤负荷相对低或状态不明，以及预期生存更长。因此，跟那些接受保守局部治疗的患者比，高强度局部治疗组患者的总生存期如果不能更长那才令人惊讶。最后，一些局部治疗队列中的患者有可能受到错误分类偏倚的影响。一名肺部有小病灶怀疑为转移的UCB患者就是这种情况。开始化疗后，如果反复行影像学检查均显示盆腔病灶反应良好而肺部病灶没有变化，那么现在或认为病灶是良性的。随后，这个被错误分类的患者可能会接受高强度的局部治疗，其与未经高强度局部治疗的患者相比注定要有更好的转归。
至于这两个治疗组的患者为什么会被预期有不同的生存预后还有一个重要的方法学原因。除非患者有足够长的生存期来接受RC或RT，否则他们无法被纳入高强度局部治疗组。该组从诊断到治疗期间的死亡风险为零。相反，那些没有接受RC或RT的患者自动进入了保守局部治疗组，他们从诊断的那天起就暴露于死亡的风险中。因此，即便局部治疗对生存没有作用，和保守局部治疗组相比高强度局部治疗组从诊断的那天起就预期活得更长。人们预期大量的转移性UCB患者会诊断后的短时间内死亡，这个永久的时间偏倚在该疾病中的作用尤为重要。[16]这些在诊断后不久死亡的患者将永远不会有接受高强度局部治疗的资格，而他们都将被归入保守局部治疗组从而使该组预后恶化。永久的时间偏倚可通过做一个界标分析来降低，即仅对那些在诊断后已经存活了一段（预期设定）时间的患者进行生存分析。但Seisen等[14]似乎并没有这样做。Seisen等的二次分析报道，与行细胞减灭性高强度局部治疗（即化疗前）相比，巩固性高强度局部治疗（即化疗后）改善了生存。这本身就强烈表明了永久性时间偏倚的存在，因为相比于细胞减灭治疗的患者巩固治疗的病人必须在诊断后活得更久才能等到手术时机。
既然已经认识到Seisen等[14]研究的两个治疗组几乎可以确定在重要的预后因素上存在很大差异，那么接下来的问题就是，研究人员在他们的分析中是否对这些差异进行了充分的对照。作者用倾向评分分析来校正高强度局部治疗和保守局部治疗组之间预后因子分布的差异。这帮助他们对包括年龄、合并症，以及T和N分期在内的共变量进行了对照。然而，他们无法对体力状态或者内脏转移情况进行对照控制，而这些却是更重要的预后因素。[17]鉴于这两个因素预期会在决定是否进行高强度的局部治疗时发挥举足轻重的作用，故而，认为在该研究中对其他不太重要的因素进行对照就足以克服治疗选择偏倚是想法是幼稚的。
认识到倾向评分方法只能平衡试验观察到的协变量，Seisen等[14]进行了没有Ding和VanderWeele[18]提出的假设的敏感性分析。在详细的附录里，Seisen等使用了该分析的结果来证实他们的研究结果有效。然而，在生存分析的背景下，Ding和VanderWeele使用的方法只适用于罕见事件的情况。因为死亡对于转移性膀胱癌而言并非罕见事件，所以，我们认为这个统计方法不应该用来证明该研究的主要分析。
总之，我们有强烈的先验理由怀疑Seisen等人的研究所比较的两个治疗组之间在预后方面有很大的固有差异，研究人员无法对最重要的预后因素进行对照。因此，我们认为，在他们的研究中高强度局部治疗和保守局部治疗组之间的生存差异肯定是残余混杂的结果。 尽管Seisen等人也承认这一点，但他们仍然认为根据被其他评论者称之为花哨的统计数据，他们已经找到了真实治疗效果的证据。[19]但是，我们有证据认为他们提出的敏感性分析并不能令他们的发现免受基本方法学缺陷的影响。
除了这些方法学问题之外，由Seisen等描述的潜在关联也不满足Hill关于因果关系的几个标准[8]，包括一致性（这是膀胱癌方面的首个类似报道），合理性（几乎没有潜在的相关证据证实去除原发肿瘤会显著改善生存），以及特异性（对于其所观察到的关联还有许多更令人信服的潜在解释）。Seisen等提出现在就开展一项随机对照试验来检验他们的观点，对此我们并不赞同。我们认为在前瞻性地让患者接受激进且不完善的局部治疗之前还需要用改进的方法做出确定的回顾性研究数据。
前进之路
虽然使用真实世界数据的观察研究可以对一般患者的治疗和结局提供重要观点，但是，其研究方法和对结果的解读应保持与临床试验相同的科学标准，这一点至关重要。真实世界的数据可以对可比较的效果的措施提供洞见，然而，这些分析复杂，且充满方法学缺陷。尽管本评论关注的是转移性膀胱癌，但是目前人们对于积极局部治疗在转移性前列腺癌的作用甚至更有兴趣。细节详尽的综述不在本评论的范围内，但是我们担心现有很多前列腺癌研究容易受到和Seisen等报道中同样的方法学缺陷的影响。尽管Seisen等适当地提醒过，他们的研究结果不能改变临床实践，我们还是担心肿瘤学界人士可能在主要的学术期刊上看到了这些复杂的分析后就直接用在了临床工作上。我们所有人都应该审慎地解读以上这些研究的结果，否则发生错误的风险很大。如果我们用来证明主要的外科手术步骤有效的数据明显不健全，且对终末期癌症患者没有真正益处的话，则肿瘤学界将会给我们的病人造成巨大损害。
AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Disclosures provided by the authors are available with this article atjco.org.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Manuscript writing: All authors
Final approval of manuscript: All authors
REFERENCES
1. Booth CM, Mackillop WJ: Translating new medical therapies into societal benefit: The role of population-based outcome studies. JAMA 300:2177-2179, 2008
2. Booth CM, Tannock IF: Randomised controlled trials and population-based observational research: Partners in the evolution of medical evidence. Br J Cancer 110:551-555, 2014
3. Visvanathan K, Levit LA, Raghavan D, et al: Untapped potential of observational research to inform clinical decision making: American Society of Clinical Oncology research statement. J Clin Oncol 35:1845-1854, 2017
4. Frieden TR: Evidence for health decision making: Beyond randomized,controlled trials. N Engl J Med 377:465-475, 2017
5. Goodwin PJ, Ballman KV, Small EJ, et al: Evaluation of treatment benefit in Journal of Clinical Oncology. J Clin Oncol 31:1123-1124, 2013
6. Sackett DL: Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 95:2S-4S, 1989
7. Centre for Evidence-Based Medicine: Oxford Centre for Evidence-based Medicine:Levels of Evidence (March 2009). http://www.ce bm.net/index.aspx?o51025
8. Hill AB: The environment and disease: Association of causation. Proc R Soc Med 58:295-300, 1965
9. Rothman KG, Greenland S, Lash, TL:Modern Epidemiology (ed 3). Philadelphia,PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2008
10. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345:1655-1659, 2001
11. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: A randomised trial. Lancet 358:966-970, 2001
12. Badwe R, Hawaldar R, Nair N, et al: Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: An open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 16:1380-1388, 2015
13. Alawadi Z, Phatak UR, Hu CY, et al: Comparative effectiveness of primary tumor resection in patients with stage IV colon cancer.Cancer 123:1124-1133,2017
14. Seisen T, Sun M, Leow JJ, et al: Efficacy of high-intensity local treatment for metastatic urothelial carcinoma of the bladder: A propensity score-weighted analysis from the National Cancer Data Base. J Clin Oncol 34:3529-3536, 2016
15. Collaborative Staging Task Force of the American Joint Committee on Cancer:Collaborative Staging Manual and Coding Instructions version 1.0. Bethesda, MD,2004. https://cancerstaging.org/cstage/Pages/Archives.aspx
16. Suissa S: Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am J Epidemiol 167:492-499, 2008
17. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al: Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy.J Clin Oncol 17:3173-3181, 1999
18. Ding P, VanderWeele TJ: Sensitivity analysis without assumptions. Epidemiology 27:368-377, 2016
19. Mathieu R, Peyronnet B, Bensalah K: Re: Efficacy of high-intensity local treatment for metastatic urothelial carcinoma of the bladder: A propensity scoreweighted analysis from the National Cancer Data Base. Eur Urol 70:894, 2016
版权声明
本文由“JCO肿瘤论坛”独家发布
谢绝转载，违者必究
来源：JCO肿瘤论坛
作者：JCO肿瘤论坛
本站及公众号尊重每位原作者的劳动，转载有明确出处的文章时会在醒目位置注明来源及作者。
部分文章、图片、视频出处未知，原作者可在文章末尾或公众号内留言与我站及公众号维护人员联系，我们将予以增加版权或删除处理，谢谢理解！
本站及公众号致力于打造泌尿外科医生大家庭，给百姓提供准确可靠的医学科普信息。由于工作人员有限，如不慎侵权，敬请谅解！
