本期推送文章由程亮教授选送，为《Nature Cell Biology》杂志推出的关于细胞核斑点的最新研究。本文探讨了细胞核斑点（nuclear speckles）在癌症中的功能变化及其对患者预后的影响。研究发现，在人类癌症中存在两种主要的细胞核斑点表达特征，其中一种与健康组织相似，另一种则被认为是异常的癌变状态，并且这种异常状态与肾透明细胞癌患者的不良预后相关。
一、核斑点是什么？
位于细胞核中的动态无膜体，含有RNA和蛋白质，其中许多是剪接因子，它们共同表现出复杂的生物物理特性，决定核斑点的形成和维持。核斑点作为基因表达的主要调节器，暗示了其在基因调控中的多方面作用，但它们的生物学功能尚不清楚。
二、核斑点在临床表型，患者预后，分子机制以及肾癌患者临床用药指示方面的主要发现。
研究结论一：核斑点临床表型与ccRCC患者不良预后相关
研究提出人类癌症中核仁斑点存在两种主要状态：Signature II和Signature I。Signature II斑点位于细胞核中央，RNA表达水平较低，更接近健康组织；而Signature I斑点在整个细胞核中分布，表达水平较高，且与异常状态相关。异常核仁斑点在细胞核内的定位发生改变，具有更高的TREX RNA输出复合物水平，并且与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的不良预后相关，但与黑色素瘤以及乳腺癌患者预后无相关性。
研究结论二：HIF-2α调节基因与核斑点的物理关联
HIF-2α蛋白具有与靶向核斑点的靶向序列（STM），但HIF-1α缺乏STM的关键特征。研究通过RNA-seq分析了PT2399（HIF-2α抑制剂）处理后786-O细胞中基因表达的变化，发现约25%的HIF-2α靶基因在PT2399处理后表现出依赖于PT2399的斑点关联性下降。这些发现揭示了HIF-2α调节其靶基因斑点关联性的功能特异性。
研究结论三：核斑点特征或可作为预测药物反应标志物
研究通过核斑点表型分析评估了斑点特征是否与临床试验数据中的药物反应相关。在比较了对PT2399 HIF-2α抑制剂敏感或耐药的异种移植肿瘤的RNA核斑点特征后，发现约75%的Signature I肿瘤对PT2399敏感，而只有约30% Signature II肿瘤敏感。这表明核斑点特征可能作为预测药物反应的生物标志物。
研究结论四：核斑点临床表型或可指示肾癌患者临床用药
在一项包含mTOR抑制剂（依维莫司）和PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗组的肾细胞癌（ccRCC）临床试验中，Signature I患者的总体生存率在两组之间没有差异，而Signature II患者在接受纳武单抗治疗时总体生存概率更高。这些发现表明，与HIF-2α抑制相比，PD-1抑制可能对具有Signature II肿瘤的个体产生更大的影响。
三、展望
①核斑点作为细胞核内关键结构，在基因调控及疾病关联方面具有巨大研究潜力。除 ccRCC 外，核斑点在其他癌症及非癌性疾病中的潜在影响也应深入挖掘，为发现新治疗靶点和生物标志物开辟道路。
②核斑点的形成、维持及功能，尤其是与 DNA 的复杂关联，有望解锁全新基因调控路径。
③动态调控研究将聚焦核斑点在应激反应、细胞周期、分化等关键生理病理过程中的变化，明晰其在细胞应答与适应中的关键角色。
④同时，核斑点与其他核内结构如核仁、染色质的相互作用研究，将勾勒出核内结构网络的精细协作图景。
⑤临床应用前景广阔，基于核斑点研究成果，可开发出预测患者预后的新诊断工具，或通过精准调控干预疾病进程。
⑥数据共享与国际合作将为研究注入强劲动力，加速核斑点研究步伐，推动其在基因调控和疾病治疗领域发挥更大价值，为临床实践带来创新思路与方法。
