泌尿肿瘤专家谈八：前列腺癌进展和治疗耐药性的重要介导因素

本文全面探讨了膀胱癌的精准医疗现状和未来方向，重点关注分子病理学进展和有前景的分子标志物及治疗途径。程亮（Liang Cheng. M.D., M.S.）教授首先介绍了膀胱癌的分类，包括非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），并强调了肿瘤的分子异质性对个性化医疗策略和生物标志物发展的重要性。接着，文章详细讨论了免疫检查点抑制剂（ICIs）在尿路上皮癌（UC）中的应用及其相关生物标志物的研究进展。此外，文章中还探讨了膀胱癌的基因组学研究进展及其治疗策略，包括ctDNA与体细胞FGFR变异之间的关系，以及其他靶向疗法如nectin-4、trop-2等在膀胱癌中的应用及潜在机制。最后，文章通过元分析识别了临床上可用的免疫组化标志物，并强调了这些标志物在预测化疗反应和患者预后方面的重要性。   一、膀胱癌的分子分类和病理特征 膀胱癌（Bladder Cancer, BC）是一种具有显著组织病理学和分子异质性的肿瘤。根据分子特征和基因表达模式，膀胱癌可以被分为不同的分子亚型，这些亚型对于个性化医疗、生物标志物开发（如FGFR3抑制剂）和靶向治疗具有重要意义。   1.1 分子亚型： 基底样型（Basal-like）：此类肿瘤细胞通常表达较高的PD-L1。分子分类还在不断发展中，研究人员通过综合分析TCGA等数据库中的基因组数据，已经识别出多种不同的分子亚型，如肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。   1.2 病理类型 膀胱癌的病理类型主要包括尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma）、鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma）和腺癌（Adenocarcinoma），其中尿路上皮癌是最常见的类型。尿路上皮癌又可以根据分化程度和侵袭性分为不同的亚型，如乳头状尿路上皮癌、低级别和高级别尿路上皮癌。特殊类型的膀胱癌包括小细胞癌、浆细胞样癌和神经内分泌癌等。   1.3 分子病理特征 膀胱癌的分子病理特征包括TP53、PIK3CA、FGFR3、KRAS等基因的突变以及HER2、ERBB2等基因的扩增。具体的分子特征可以通过基因测序、免疫组化等技术进行检测，这些分子特征对于预后评估和治疗选择具有重要价值。膀胱癌的分子分类和病理特征的研究仍在不断进展中，新的分子标志物和治疗靶点的发现有望进一步改善膀胱癌的诊断和治疗效果。   文章详细介绍了IMvigor210和IMvigor130试验中的关键发现，以及PD-L1的表达与预测作用，分子亚型与免疫治疗结果的异质性，以及基因表达谱分析在预测ICIs疗效中的作用。   二、免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的应用 文章详细介绍了IMvigor210和IMvigor130试验中的关键发现，以及PD-L1的表达与预测作用，分子亚型与免疫治疗结果的异质性，以及基因表达谱分析在预测ICIs疗效中的作用。   2.1 PD-1/PD-L1抑制剂的应用 文章中提及了多种PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌中的应用，例如pembrolizumab和avelumab。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的抗癌活性。Pembrolizumab在KEYNOTE-052研究中被评估为一线治疗顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者，结果显示了一定的疗效。Avelumab在JAVELIN Bladder 100研究中被用于维持治疗，针对顺铂不耐受或经治的晚期尿路上皮癌患者，也展示出了有效的治疗效果。   2.2 疗效与生物标志物 在文章中提到了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫检查点抑制剂疗效的潜在生物标志物。高PD-L1表达和高TMB与更好的响应率相关。评估PD-L1表达和TMB水平可以帮助识别可能从免疫检查点抑制剂治疗中受益更多的患者。   2.3 副作用与管理 免疫检查点抑制剂的副作用包括免疫相关的不良事件，如皮疹、周围神经病变和高血糖等。这些副作用需要及时管理，以确保治疗的安全性和持续性。   2.4 联合治疗策略 文章中还探讨了免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如化疗或靶向治疗）的联合使用。例如，pembrolizumab与化疗联合使用，在一些研究中显示了更高的客观缓解率（ORR）和延长的无进展生存期（PFS）。针对特定的分子亚型，如FGFR2/3突变的尿路上皮癌，结合靶向治疗可能提供更个性化的治疗方案。   综上所述，免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的治疗中发挥了重要作用，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或不耐受的患者。然而，治疗决策应基于个体患者的分子特征和临床状态，以优化治疗效果并最小化副作用。     三、膀胱癌的基因组学研究进展 膀胱癌的基因组学研究近年来取得了显著进展，揭示了膀胱癌发生的分子机制，并为个性化治疗提供了新的方向。以下是膀胱癌基因组学研究的主要进展：文章提到膀胱癌的基因组学研究已经识别出多种基因突变，如CDKN2A、FGFR3、HRAS、KRAS、NRAS和PIK3CA等基因的突变。这些突变在膀胱癌的发生和发展中起着关键作用。分子分型方面，研究者们通过基因表达谱、甲基化状态、拷贝数变异等多种方法，将膀胱癌分为不同的分子亚型，如肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），以及进一步的细分，如基底样、 luminal样等。 3.1 基因组异质性 研究发现膀胱癌存在显著的基因组异质性，这意味着即使是同一患者的肿瘤样本，不同区域的基因组特征也可能存在差异。这种异质性对膀胱癌的诊断和治疗带来了挑战。   3.2 基因组不稳定性 膀胱癌常伴随着基因组不稳定性，包括染色体畸变、基因扩增和缺失等。这些不稳定性事件可能促进肿瘤的进展和转移。 3.3 基因治疗和靶向治疗 基于基因组学的研究，科学家们正在开发针对特定基因突变的靶向治疗方法，如针对FGFR3突变的抑制剂。此外，基因编辑技术如CRISPR/Cas9也被探索用于膀胱癌的治疗。或通过检测血液、尿液等体液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测肿瘤动态的方法。膀胱癌的基因组学研究促进了液体活检技术的发展，使其有望成为一种非侵入性的膀胱癌监测手段。另外，一些研究团队正在构建综合性的基因组学分析平台，整合多组学数据（如基因组、转录组、蛋白组等），以更全面地理解膀胱癌的生物学机制。   综上所述，膀胱癌的基因组学研究正在不断推进，为我们深入理解膀胱癌的发病机制、精准诊断和个体化治疗提供了新的视角和工具。   四、免疫组化标志物在膀胱癌诊疗中的应用 通过对膀胱癌的分类和免疫组化标志物的研究，研究人员发现不同分型的膀胱癌对化疗的敏感性存在差异，这对于临床治疗具有重要意义。   ①通过免疫组化技术，可以对膀胱癌进行分子分型，识别出不同的亚型，如luminal型和basal型。这些分型有助于预测肿瘤的行为和对治疗的反应。某些免疫组化标志物，如p53、Ki-67、ERCC1等，与膀胱癌的预后相关。高表达的p53和Ki-67可能指示较差的预后，而ERCC1的表达则可能预示着对cisplatin基化疗的敏感性。   ②免疫组化标志物还可以帮助确定患者是否适合特定的治疗方法。例如，PD-L1 的表达水平可以预测患者对免疫检查点抑制剂的响应。另外，通过检测尿液中的膀胱癌相关抗原（如FGFR3），可以非侵入性地监测疾病的复发和进展。   ③免疫组化技术还可以用于发现新的治疗靶点，如HER2、PIK3CA等，这些靶点的突变或过表达可能成为个性化治疗的基础。   总之，免疫组化标志物在膀胱癌的精准医学中起着至关重要的作用，从诊断、预后评估到治疗选择和疾病监测，都离不开这些标志物的应用。随着研究的深入，更多的免疫组化标志物将被发现并应用于临床实践。   五、总结 本文通过概述BC的病理学、分子特征和当前的治疗挑战，强调了精准医疗在未来BC治疗中的重要性。文中特别指出，尽管BC具有高度表征的分子特征和许多潜在可操作的基因改变，但目前在将这些生物标志物疗法应用于临床方面取得的成功有限。因此，文中强调了详细系统地验证这些治疗方法在精准医疗中的应用的重要性，这最终可以促进临床管理的发展，并提高对BC患者护理的理解和效果。