泌尿肿瘤专家谈（05期） | 睾丸癌诊疗进展：挑战与希望并存

来自程亮 2024-10-11

睾丸癌是年轻男性中常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其是在特定地区和人群中。过去几十年，睾丸癌的治疗取得了重大突破，患者的治愈率显著提高，但仍有一些问题亟待解决。由美国布朗大学程亮教授（Liang Cheng, M.D., M.S.）发表在BMJ杂志上的一篇题为“Advances in diagnosis and treatment of testicular cancer”综述，深入综述了睾丸癌在发病机制、诊断成像、预后生物标志物、治疗管理以及相关研究进展等方面的最新情况。

关键信息--指南建议

NCCN、ESMO和EAU指南在GCTs管理的基本方面一致，对Ⅰ期疾病倾向于监测，高风险Ⅰ期非精原细胞瘤监测或辅助BEP×1为同等选择，转移性疾病治疗推荐根据风险分层使用不同化疗方案，挽救化疗推荐常规剂量化疗（CDCT）或高剂量化疗（HDCT）。

NCCN指南侧重非精原细胞瘤，精原细胞瘤诊疗细节不足；ESMO指南提供全面诊断和管理建议及长期随访和生存护理建议；EAU指南最新且全面，包括治疗晚期毒性。

1. 睾丸 GCTs 的发病机制

1.1 原始生殖细胞的转化：GCTs 的发病机制始于原始生殖细胞（PGCs）的恶性转化，形成原位生殖细胞肿瘤（GCNIS），多倍体化和非整倍体化是 PGCs 恶性转化的早期关键因素，12p染色体短臂异常发生在大多数但并非所有 GCTs。

1.2 GCNIS 的进展：GCNIS 细胞类似于 PGCs，具有全能性，表达胚胎干细胞标志物。当 GCNIS 主要表达 SOX17 或 SOX2 时，分别预示可能发展为精原细胞瘤或胚胎癌，但具体进展驱动因素不明。

2. 现代肿瘤学时代的诊断成像

2.1 PET/CT的作用：常规 CT 是 GCTs 诊断的标准，FDG PET/CT 用于 I 期非精原细胞瘤敏感性和特异性不足，用于评估化疗后残留病变效果有限，不推荐常规使用；对于纯精原细胞瘤残留肿块，PET 阴性结果可考虑随访，阳性结果需谨慎决策。

2.2 MRI的作用：MRI 可作为替代成像方法，在某些研究中显示出较高的敏感性和特异性，但一般不推荐用于分期和监测治疗效果，是诊断脑转移的首选方法。

3. 预后和生物标志物的演变

3.1 风险分层模型：IGCCCG （International Germ Cell Cancer Collaborative Group）于1997 年推出的转移性疾病风险分层模型在 2021 年更新后，改善了睾丸癌患者的预后评估。例如，非精原细胞瘤的5年总体生存率在不同风险组均有所提高，精原细胞瘤的 5 年总体生存率也在良好风险和中等风险疾病中分别从 86% 提高到 95%、从 72% 提高到 88%。乳酸脱氢酶高于正常上限2.5倍是良好风险疾病的独立不良预后因素，化疗后标志物下降情况也对预后有预测价值。

3.2 miRNA371a - 3p：是有前景的生物标志物，在 GCTs 中敏感性和特异性高，有望用于 I 期疾病和化疗后残留疾病，但其临床应用场景尚未明确，指南目前不推荐常规评估除 AFP、HCG 和 LDH 以外的生物标志物。

3.3 其他生物标志物：免疫机制相关的PD - L1、炎症指标等可预测预后，但抗 PD - 1 和抗 PD - L1 药物在难治性患者中无效；其他生物标志物如碳酸酐酶 9、β - 1,4 - 半乳糖苷转移酶 - I、DNA 损伤等也与预后相关。

4. GCTs 的治疗与管理

Ⅰ期疾病

精原细胞瘤：大多数患者行睾丸切除术后可治愈，10 - 20% 会复发，肿瘤大小是复发风险因素；辅助放疗可降低复发率，但会增加第二癌症风险，不再推荐；辅助卡铂单周期治疗复发风险为 2 - 9%；主动监测是首选，复发患者经化疗治愈率高。

非精原细胞瘤：50 - 80% 患者睾丸切除术后可治愈，治疗策略包括主动监测、BEP×1 或RPLND；BEP×1 可降低复发风险；RPLND 可能导致逆行射精；多数专家和指南主张对所有 I 期睾丸 GCTs 进行主动监测，高风险患者可考虑辅助治疗（图1）。

Ⅱ期疾病

精原细胞瘤：治疗方法包括 BEP×3 或 EP×4 化疗、RPLND 或放疗，放疗增加第二癌症风险，许多专家避免使用；多项研究支持化疗在 II 期精原细胞瘤中的疗效，RPLND 可作为替代治疗，但需谨慎选择患者。

非精原细胞瘤：主要采用 BEP×3 或 EP×4 化疗；对于血清标志物正常且腹膜后淋巴结＜3cm 的患者，可考虑行神经保留 RPLND（需谨慎选择患者）。

Ⅲ期疾病：根据 IGCCCG 标准分为不同风险组，低风险患者采用 BEP×3 或 EP×4 治疗，中风险和高风险患者采用 BEP×4 或 VIP×4 治疗，强化化疗方案未改善低风险患者预后，且毒性增加。

挽救治疗：20 - 30% 患者一线治疗后复发，需挽救化疗，少数患者可行挽救手术；常规剂量化疗（CDCT）和高剂量化疗（HDCT）是挽救治疗的两种方法，HDCT 疗效较好，但缺乏 3 期随机试验支持，目前指南推荐两者均可作为首选，复发后再次挽救治疗毒性高且治愈率低。

化疗后手术：化疗后如有残留转移灶应手术切除，非精原细胞瘤残留淋巴结大于 1cm 时需行 PC - RPLND，对于小于 1cm 的淋巴结是否手术存在争议；精原细胞瘤残留肿块小于 3cm 一般监测，大于 3cm 且 PET/CT 阴性时可考虑手术，阳性时需综合考虑手术风险和复发情况。微创手术不推荐，应作为实验性方法。

5. 顺铂耐药机制和相关临床试验

耐药机制：包括肿瘤细胞内顺铂积累减少、DNA 修复途径激活、p53 下调、多能性标志物过表达、表观遗传变化、WNT/β - catenin 通路异常调节和炎症微环境等。

临床试验：克服顺铂耐药的临床试验大多失败，但仍需持续努力，目前有多项关于 GCTs 治疗的研究正在进行，包括评估新型药物和治疗方案的疗效及安全性等。

6. 超越传统医学

人工智能：在睾丸癌诊断和治疗中有应用潜力，如通过机器学习和深度学习技术创建预测模型、检测肿瘤淋巴细胞浸润情况、预测组织学类型和肾毒性等，但需要进一步验证和临床实践应用。

新兴治疗：一些新型治疗方法和药物正在研究中，如 MET 抑制剂、抗 CD30 药物等，但疗效仍需进一步研究。

7. 结论

睾丸癌在生物学、诊断和治疗方面取得了许多进展，如对发病机制的深入理解、手术技术的改进、生物标志物的发现和人工智能的应用潜力等。然而，对于顺铂耐药患者的预后改善仍不足，未来需要进一步研究发病机制、优化治疗方案、寻找更有效的生物标志物和克服耐药问题，同时充分利用新兴技术，以提高睾丸癌患者的治愈率和生活质量，为患者带来更好的治疗效果和预后。

泌尿肿瘤专家谈（04期） | 晚期肾癌治疗新方向

本期推送由程亮教授（Liang Cheng, M.D., M.S.）选送，“Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma”节选自《新英格兰医学杂志》，发表于2024年8月 [1]。研究报告了III期多中心开放标签随机对照试验LITESPARK-005，旨在评估新型药物Belzutifan在晚期透明细胞肾细胞癌治疗中的效果，与目前标准疗法Everolimus相比，其疗效和安全性如何。Belzutifan已在2023年12月获FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。一、研究背景肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC，简称肾癌）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球肾癌新增病例400,000，死亡人数180,000 [2]。中、美两国2022年肾癌概况势评估显示：我国肾癌死亡率是美国的2.4倍 [3]，且我国肾癌的发病率与死亡率持续增高，年均增长率为7.89% [4]，早期肾癌可通过手术切除，但术后有复发，且两年复发率为20% [5]。部分患者在初诊时已发生转移（占25%），无手术机会，5年生存率约12% [6]。2019年，根据临床研究（编号：NCT02231749，NCT02420821，NCT02684006）试验结果，指南推荐免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade，ICB）联合靶向药物为术后复发及已经发生转移的中高危晚期肾癌患者的临床一线治疗方案，但仍有约60-70%患者无响应 [7-9]。2024年8月，《新英格兰医学杂志》发表默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（Belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极Ⅲ期试验结果。二、研究方法试验是一项多中心、开放标签、活性对照的研究，研究对象为746名IV期透明细胞RCC患者，这些患者在之前接受了PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后，病情发生了进展。患者被随机分为两组，一组接受每日一次口服120毫克的Welireg治疗，另一组接受10毫克Everolimus治疗。主要终点是中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点是客观反应率（ORR）。三、主要研究结果 ①PFS Belzutifan组和Everolimus组的中位无进展生存期（PFS）均为5.6个月，95%置信区间分别是3.9至7.0个月和4.8至5.8个月。 ②OS 至18个月时，Belzutifan组的患者总体生存率（24.0%）高于Everolimus组（8.3%，HR for death 0.88; 95%CI, 0.73 to 1.07; two-sided P=0.20）。 ③ORR Belzutifan组确认的客观反应率（ORR）为21.9%，显著高于Everolimus组的3.5%（95%CI, 1.9 to 5.9; P<0.001）。 ④安全性分析在试验中，Belzutifan组和Everolimus组中均观察到3级或以上不良事件的发生率较高，但Belzutifan组中没有新的安全信号。任何原因导致的3级或以上不良事件在Belzutifan组发生率为61.8%，Everolimus组为62.5%。严重不良事件导致治疗终止的比例Belzutifan组为5.9%，Everolimus组为14.7%。四、研究结论 Belzutifan显示出对先前接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，在无进展生存期和客观响应率方面有显著益处，且未出现新的安全信号。五、总结这项研究显示，对于已经接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，Belzutifan相较于目前的标准疗法Everolimus，能显著提高无进展生存期和客观响应率，而且安全性相似。根据此试验结果，美国FDA批准Belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。参考文献： [1] T.K. Choueiri, T. Powles, K. Peltola, G. de Velasco, M. Burotto, C. Suarez, P. Ghatalia, R. Iacovelli, E.T. Lam, E. Verzoni, M. Gümüş, W.M. Stadler, C. Kollmannsberger, B. Melichar, B. Venugopal, M. Gross-Goupil, A. Poprach, M. De Santis, F.A. Schutz, S.H. Park, D.A. Nosov, C. Porta, J.L. Lee, X. Garcia-Del-Muro, E. Biscaldi, R. Manneh Kopp, M. Oya, L. He, A. Wang, R.F. Perini, D. Vickery, L. Albiges, B. Rini, Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma, The New England journal of medicine 391(8) (2024) 710-721. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313906. [2] R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal, Cancer statistics, 2022, CA. Cancer. J. Clin. 72(1) (2022) 7-33. https://doi.org/10.3322/caac.21708. [3] C. Xia, X. Dong, H. Li, M. Cao, D. Sun, S. He, F. Yang, X. Yan, S. Zhang, N. Li, W. Chen, Cancer statistics in china and united states, 2022: profiles, trends, and determinants, Chin. Med. J. (Engl). 135(5) (2022) 584-590. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000002108. 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2024-10-11