本期推送由程亮教授（Liang Cheng, M.D., M.S.）选送，“Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma”节选自《新英格兰医学杂志》，发表于2024年8月 [1]。研究报告了III期多中心开放标签随机对照试验LITESPARK-005，旨在评估新型药物Belzutifan在晚期透明细胞肾细胞癌治疗中的效果，与目前标准疗法Everolimus相比，其疗效和安全性如何。Belzutifan已在2023年12月获FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。
一、研究背景
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC，简称肾癌）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球肾癌新增病例400,000，死亡人数180,000 [2]。中、美两国2022年肾癌概况势评估显示：我国肾癌死亡率是美国的2.4倍 [3]，且我国肾癌的发病率与死亡率持续增高，年均增长率为7.89% [4]，早期肾癌可通过手术切除，但术后有复发，且两年复发率为20% [5]。部分患者在初诊时已发生转移（占25%），无手术机会，5年生存率约12% [6]。2019年，根据临床研究（编号：NCT02231749，NCT02420821，NCT02684006）试验结果，指南推荐免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade，ICB）联合靶向药物为术后复发及已经发生转移的中高危晚期肾癌患者的临床一线治疗方案，但仍有约60-70%患者无响应 [7-9]。2024年8月，《新英格兰医学杂志》发表默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（Belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极Ⅲ期试验结果。
二、研究方法
试验是一项多中心、开放标签、活性对照的研究，研究对象为746名IV期透明细胞RCC患者，这些患者在之前接受了PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后，病情发生了进展。患者被随机分为两组，一组接受每日一次口服120毫克的Welireg治疗，另一组接受10毫克Everolimus治疗。主要终点是中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点是客观反应率（ORR）。
三、主要研究结果
①PFS
Belzutifan组和Everolimus组的中位无进展生存期（PFS）均为5.6个月，95%置信区间分别是3.9至7.0个月和4.8至5.8个月。
②OS
至18个月时，Belzutifan组的患者总体生存率（24.0%）高于Everolimus组（8.3%，HR for death 0.88; 95%CI, 0.73 to 1.07; two-sided P=0.20）。
③ORR
Belzutifan组确认的客观反应率（ORR）为21.9%，显著高于Everolimus组的3.5%（95%CI, 1.9 to 5.9; P<0.001）。
④安全性分析
在试验中，Belzutifan组和Everolimus组中均观察到3级或以上不良事件的发生率较高，但Belzutifan组中没有新的安全信号。任何原因导致的3级或以上不良事件在Belzutifan组发生率为61.8%，Everolimus组为62.5%。严重不良事件导致治疗终止的比例Belzutifan组为5.9%，Everolimus组为14.7%。
四、研究结论
Belzutifan显示出对先前接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，在无进展生存期和客观响应率方面有显著益处，且未出现新的安全信号。
五、总结
这项研究显示，对于已经接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，Belzutifan相较于目前的标准疗法Everolimus，能显著提高无进展生存期和客观响应率，而且安全性相似。根据此试验结果，美国FDA批准Belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。
参考文献：
[1] T.K. Choueiri, T. Powles, K. Peltola, G. de Velasco, M. Burotto, C. Suarez, P. Ghatalia, R. Iacovelli, E.T. Lam, E. Verzoni, M. Gümüş, W.M. Stadler, C. Kollmannsberger, B. Melichar, B. Venugopal, M. Gross-Goupil, A. Poprach, M. De Santis, F.A. Schutz, S.H. Park, D.A. Nosov, C. Porta, J.L. Lee, X. Garcia-Del-Muro, E. Biscaldi, R. Manneh Kopp, M. Oya, L. He, A. Wang, R.F. Perini, D. Vickery, L. Albiges, B. Rini, Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma, The New England journal of medicine 391(8) (2024) 710-721. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313906.
[2] R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal, Cancer statistics, 2022, CA. Cancer. J. Clin. 72(1) (2022) 7-33. https://doi.org/10.3322/caac.21708.
[3] C. Xia, X. Dong, H. Li, M. Cao, D. Sun, S. He, F. Yang, X. Yan, S. Zhang, N. Li, W. Chen, Cancer statistics in china and united states, 2022: profiles, trends, and determinants, Chin. Med. J. (Engl). 135(5) (2022) 584-590. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000002108.
[4] 陈琼, 郑荣寿, 张韶凯, 张思维, 刘曙正, 孙喜斌, 魏文强, 赫捷, 2015年中国肾及泌尿系统其他癌发病死亡情况分析, 中华肿瘤杂志 42(12) (2020) 1001-1006. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112152-20200309-00184.
[5] S. Dabestani, A. Thorstenson, P. Lindblad, U. Harmenberg, B. Ljungberg, S. Lundstam, Renal cell carcinoma recurrences and metastases in primary non-metastatic patients: a population-based study, World J. Urol. 34(8) (2016) 1081-1086. https://doi.org/10.1007/s00345-016-1773-y.
[6] R.J. Motzer, E. Jonasch, S. Boyle, M.I. Carlo, B. Manley, N. Agarwal, A. Alva, K. Beckermann, T.K. Choueiri, B.A. Costello, I.H. Derweesh, A. Desai, S. George, J.L. Gore, N. Haas, S.L. Hancock, C. Kyriakopoulos, E.T. Lam, C. Lau, B. Lewis, D.C. Madoff, B. Mccreery, M.D. Michaelson, A. Mortazavi, L. Nandagopal, P.M. Pierorazio, E.R. Plimack, L. Ponsky, S. Ramalingam, B. Shuch, Z.L. Smith, B. Somer, J. Sosman, M.A. Dwyer, A.D. Motter, Nccn guidelines insights: kidney cancer, version 1.2021, J. Natl. Compr. Cancer Netw. 18(9) (2020) 1160-1170. https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.0043.
[7] D. Cella, V. Grunwald, B. Escudier, H.J. Hammers, S. George, P. Nathan, M.O. Grimm, B.I. Rini, J. Doan, C. Ivanescu, J. Paty, S. Mekan, R.J. Motzer, Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (checkmate 214): a randomised, phase 3 trial, Lancet Oncol. 20(2) (2019) 297-310. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30778-2.
[8] B.I. Rini, T. Powles, M.B. Atkins, B. Escudier, D.F. Mcdermott, C. Suarez, S. Bracarda, W.M. Stadler, F. Donskov, J.L. Lee, R. Hawkins, A. Ravaud, B. Alekseev, M. Staehler, M. Uemura, U. De Giorgi, B. Mellado, C. Porta, B. Melichar, H. Gurney, J. Bedke, T.K. Choueiri, F. Parnis, T. Khaznadar, A. Thobhani, S. Li, E. Piault-Louis, G. Frantz, M. Huseni, C. Schiff, M.C. Green, R.J. Motzer, Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (immotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial, Lancet 393(10189) (2019) 2404-2415. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30723-8.
[9] R.J. Motzer, K. Penkov, J. Haanen, B. Rini, L. Albiges, M.T. Campbell, B. Venugopal, C. Kollmannsberger, S. Negrier, M. Uemura, J.L. Lee, A. Vasiliev, W.J. Miller, H. Gurney, M. Schmidinger, J. Larkin, M.B. Atkins, J. Bedke, B. Alekseev, J. Wang, M. Mariani, P.B. Robbins, A. Chudnovsky, C. Fowst, S. Hariharan, B. Huang, A. di Pietro, T.K. Choueiri, Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma, N. Engl. J. Med. 380(12) (2019) 1103-1115. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816047.
