前列腺癌（PCa）是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率在全球男性恶性肿瘤发病和死亡谱中分别排名第2位和第5位，在中国男性中排名第6和第7位。近年来，随着中国人口老龄化，PCa的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。
雄激素剥夺治疗（ADT）作为局限性、复发性和转移性PCa治疗的标准治疗方案，在PCa不同阶段的治疗中发挥着重要作用。ADT的疗效已得到充分肯定，但对其不良反应如血管舒缩症状（面色潮红）、疲劳以及胰岛素抵抗等代谢并发症的研究尚不明确。考虑到ADT的广泛使用和减少治疗相关不良反应的需要，本文旨在全面检索相关证据，对ADT治疗相关不良反应管理及干预措施进行综述，为制定管理规范提供依据。
ADT不良反应的管理措施
01 代谢与心血管副作用
代谢与心血管不良反应包括ADT对心血管疾病、身体成分和胰岛素抵抗等代谢参数的影响。研究表明，ADT的使用与心血管疾病显著相关。另一项荟萃分析发现，与未接受GnRH激动剂治疗的男性相比，接受GnRH激动剂治疗的男性发生非致命性心血管疾病风险增加了38%。接受ADT治疗的男性由于皮下脂肪的堆积导致体重和体脂百分比增加。ADT代谢不良影响包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和脂质变化。由于大多数接受ADT治疗的男性年龄较大，具有较高的心血管疾病或糖尿病的风险，美国心脏协会、美国癌症协会和美国泌尿外科学会建议一般预防策略，如生活方式改变、定期体检及体育运动等。对于既往有心血管疾病或ADT导致心血管疾病的男性，建议采取降糖、降压等二级预防措施。
具体措施：
①告知患者ADT治疗相关的不良事件；
②鼓励患者改变生活方式（戒烟、饮食调整、锻炼）；
③在ADT治疗前进行全面的体检，包括体重、腰围、BMI、血压、血 糖、血脂，对异常指标进行积极对症处理，在整个治疗期间，每6-12个月对上述代谢参数进行评估；
④鼓励患者参加有监督的运动项目，结合阻力运动和有氧训练；
⑤有心肌梗死或中风病史的患者使用促性腺激素释放激素拮抗剂；
⑥既往有心血管疾病或ADT治疗导致心血管疾病的患者，采用二级预防措施，如使用他汀类药物、二甲双胍（每天2次，每次850mg，连续2周）加生活方式干预。
02骨骼并发症
患有PCa的男性大多为老年人群，即使没有接受ADT治疗，患骨质疏松症的风险也较高。ADT已被证明可降低骨密度，导致骨质疏松症和骨折风险增加。一项随访时间为12个月的前瞻性队列研究表明，使用ADT导致股骨颈骨密度下降2.5%，腰椎骨密度下降4.0%。在ADT过程中将骨骼健康及其优化纳入评估至关重要。
具体措施：
①在ADT开始前，进行全面的病史采集和体格检查，包括身高测量和跌倒风险评估；
②鼓励患者在监督下进行阻力和有氧训练相结合的运动疗法（至少每周2次，持续12周）；
③在ADT开始时检测血清钙离子和25⁃羟基维生素D水平，并保持足够的钙摄入量（每天摄取量不少于700-1200mg）；
④通过检测骨密度进行基线评估，对诊断为骨质疏松症的患者、既往发生脆性骨折的患者及FRAX评估具有中重度骨折风险的患者，使用推荐剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦治疗；
⑤对接受ADT治疗的患者应进行骨密度随访，低风险患者每 2-3年1次，中高骨折风险患者1-2年1次，直至治疗结束。
03潮热
接受ADT药物治疗后，患者促黄体生成素和卵泡刺激素水平明显降低，反射性导致下丘脑去甲肾上腺素的释放并潮汐样作用于下丘脑体温调节中枢，导致身体外周血管舒缩功能异常，进而出现反复潮热现象。目前潮热的药物疗法分为激素疗法和非激素疗法。非药物干预的针灸治疗可能通过影响β⁃内啡肽、血清素和降钙素等物质的蛋白活性发挥作用。
具体措施包括：
①向患者提供关于识别和避免潜在诱因的咨询；
②间歇性ADT可改善潮热；
③激素治疗，醋酸环丙孕酮是一种甾体抗雄激素，每日100mg可显著减少潮热，孕激素如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮（20mg，每天1次或2次）是潮热的标准激素疗法；
④非激素疗法，选择性５⁃羟色胺和５⁃羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如舍曲林、文拉法辛、帕罗西汀和氟伏沙明，都通过调节中枢多巴胺能活动抑制热潮红；
⑤对于不愿意或不能使用药物疗法的患者，可以考虑针灸治疗（传统针灸10-12周，每周2次，连续2周，然后每周1次，连续8-10周）。
药物疗法可导致常见的副作用，如口干、恶心、体重增加及盗汗等。因此，治疗潮热的最佳药物尚不明确，针灸等非药物干预的证据质量较低，其有效性也有待进一步探究。
04乳房发育
乳房不良反应包括男性乳房发育症（乳房组织增多）和乳房痛（乳房触痛），可能同时发生或单独发生。男性乳房发育最常发生于抗雄激素单药治疗，是黄体生成素释放激素（LHRH）单药治疗或雄激素阻断联合治疗的并发症。研究表明，在接受抗雄激素单药治疗的男性中，他莫西芬或放疗可用于预防和治疗乳房不良事件，而且他莫西芬比放疗更有效。但目前相关指南不推荐对接受ADT治疗的男性进行乳房发育的预防性干预。
05贫血
贫血是ADT的常见不良反应，通常为正细胞、正色素性贫血。研究报告，接受ADT治疗的男性，其血红蛋白水平较基线下降1-2ng/dL。大多数轻度贫血患者不需治疗，对重度贫血患者促红细胞生成素、定期输血是有效的干预措施，然而，促红细胞生成素对PCa患者死亡率和生存期的影响仍具争议。由于贫血的原因通常为多因素的，如血红蛋白下降超过ADT的预期，患者应检查常见的潜在原因，即缺铁、维生素B12或叶酸缺乏。
06疲劳
疲劳是PCa常见的不良反应，尤其是接受ADT治疗的患者。目前对PCa患者疲劳的干预措施主要集中在体育锻炼方面。推荐的运动方案，包括抗阻力运动结合有氧运动及制定家庭/团体为基础的锻炼计划。
具体干预措施如下：
①轻度疲劳。制定渐进式有氧运动计划：每次20-30min，每周3-5ｄ，达最大心率60~80%。抗阻运动：对上肢、下肢和躯干的主要肌肉群进行8-10次锻炼，重复8-12次，1-2组，每周2-3ｄ；
②中度疲劳。每次5-10min的反复运动来逐渐增加运动量，进展到心率60-80%，在增加运动强度之前增加运动频率或持续时间。抗阻运动：对上肢、下肢和躯干的主要肌肉群进行8-10次锻炼，从较低强度开始，重复10-15次，1-2组；
③重度疲劳。日常进行5-10min的低强度步行/骑自行车，增加总锻炼时间，对于不能进行连续运动的患者，可以考虑适当的间歇训练。抗阻运动：从主动的活动范围（仅重力阻力）和功能活动开始，并进展到可耐受的轻重量。
07性功能
ADT影响性功能的多个方面，包括阴茎和睾丸萎缩、性欲减退和勃起功能障碍等。一项研究表明，在经过15个月的ADT治疗后，PCa患者的阴茎平均长度从10.76cm减小到8.05cm。睾酮的缺乏，导致一氧化氮水平下降和海绵体内压力下降。此外，由于体重、肌肉质量和男性乳房发育等变化，PCa患者可能对自我感知的身体形象产生不良影响，导致性功能低下和伴侣亲密度降低。在接受ADT治疗的同时，有多种干预措施可以帮助男性改善性功能。如，在实施ADT治疗前，向患者夫妇提供关于不良反应的咨询，特别是身体形象的改变。对于希望改善性功能的男性，可考虑转诊性治疗师进行多模式干预。间歇性ADT治疗可改善性欲和勃起功能，适用于符合条件的患者。此外，磷酸二酯酶抑制剂也对勃起功能障碍有一定改善作用。综上所述，性功能方面不良反应管理策略大多基于多学科ADT生存工作组的共识报告，除间歇性ADT治疗强烈推荐外，其他建议大多基于小型非随机对照研究，证据质量较低。
来源：舒灵芝,罗玉红,凌文静等.前列腺癌患者雄激素剥夺疗法不良反应管理的研究进展[J].中国男科学杂志,2024,38(01):147-152.
