肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma,ACC）是一种罕见的高度侵袭性的恶性内分泌肿瘤。其估计发病率为0.7×106～2.0×106例/年，1～4岁和40～50岁发病多见，女性患病率较高。ACC可能为有功能的（指具有激素分泌功能），引起库欣综合征和/或男性化；也可能为无功能的，表现为上腹部肿块或者仅偶然发现。该病预后差，5年总生存率仅15%～44%。肿瘤分期是ACC的关键预后因素，Ⅰ期患者的预期5年生存率为80%，而Ⅳ期患者的5年生存率为13%。约2/3的局部疾病患者复发，需要全身化疗为主的综合治疗。
ACC兼具恶性肿瘤与内分泌肿瘤的特点，要关注其侵袭性的生物学行为，还要明确其激素分泌特点；定位与定性的影像学及同位素检查，涉及到多个系统的鉴别诊断；手术治疗与非手术治疗还存在许多争议的方面；其随访不仅要完善内分泌检查，而且要定期复查相关激素、肝肾功能和影像学检查（图1）。
图1 ACC推荐的诊治流程
发病机制
ACC患者中最常见的是胰岛素样生长因子2(IGF2）过度表达和Wnt/β-连环蛋白通路持续激活。IGF2过表达与11p15上的表观遗传印迹发生修饰后的等位基因复制有关。β-连环蛋白的激活与ACC患者的总体生存率下降有关。类固醇因子（SF1）能够促进肾上腺皮质细胞增殖，与ACC患者的不良预后相关。儿童ACC患者中大约有50%～80%发生tp53肿瘤抑癌基因胚系突变（R337H），在巴西南部患病率高达0.27%。Li-Fraumeni综合征的患者最终容易进展成为各种恶性病变，发生tp53突变的肾上腺肿瘤和侵袭性表型相关。有3.2%的ACC患者错配修复基因（mismatch repair, MMR）发生种系突变，可导致Lynch综合征。bub1和pink1基因联合检测有助于对ACC进行亚组分型及预后分析。其他可能的通路有Notch信号通路及肾上腺皮质microRNA谱发生修饰，血清高浓度的miR4835p可能预后不良。此外，CpG岛甲基化可能会引起抑癌基因表达受抑制，转录基因组的数据聚类分析可以鉴别出不同预后的患者。大多数散发病例病因不明。
临床表现及诊断
ACC患者累及肾上腺皮质的球状带、束状带和网状带，肿瘤较大也会挤压肾上腺髓质受累，其主要临床表现为肥胖（91.4%）、库欣综合征体貌（87.1%）、疲乏（81.7%）、女性月经异常（84.3%）、下腹部及大腿根部皮肤紫纹（69.9%）、骨质疏松（57%）。部分ACC患者起病急骤，有腹部包块，伴发热、性激素过量分泌、女性眉毛浓黑、月经不规律或消失、性器官改变等，有典型的皮质醇增多症表现，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、毳毛增多、痤疮、宽大紫纹和皮肤易青肿等。疑似ACC的患者都应进行仔细评估，包括病史、临床症状和肾上腺皮质激素自主过量的体征。详细的激素检查，包括血清皮质醇、促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone, ACTH）、尿游离皮质醇（urinary free cortisol, UFC）、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、睾酮、雌二醇的测定及大小剂量地塞米松抑制试验。此外，必须排除嗜铬细胞瘤，有无典型的头晕、心悸、冷汗等临床症状、血尿儿茶酚胺水平和间碘苄胍（metaiodoenzylguanidine, MIBG）显像。另外要进行基因检测，确定有无Lynch综合征、Li-Fraumeni综合征及Beck-W综合征等。其他基因如tp53、sf1、igf2、dl7、bub1和pink1，微卫星灶不稳定（microsatellite instability, MSI）、错配基因修复（DNA mismatch repair, MMR）对诊断和治疗也会带来帮助。
影像学检查评估方面，>4 cm的不规则边缘或内部异质的功能性肿瘤应考虑ACC，如怀疑淋巴结或肝转移需行增强电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）评估。平扫CT把10 Hu作为区分良性和恶性肾上腺肿瘤的界限，增强的CT在15 min时洗脱值大于60%，肿瘤良性可能性大，核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）比CT扫描更清楚地显示局部侵犯和下腔静脉受累情况。无论是CT还是MRI扫描，使用肾上腺区薄扫确定大小、异质性、脂质含量（MRI检查）、对比度清除（CT检查）和边缘特性。当原发肿瘤大于4 cm并且怀疑有癌症时评估转移性疾病和局部入侵时，推荐胸腹盆CT或MRI。联合内分泌功能检查，断层CT可使大多数ACC患者得到正确的诊断。ACC患者的肾上腺肿瘤体积多>11 cm，而大多数腺瘤患者肿瘤体积<5 cm。肾上腺肿瘤检出率呈上升趋势，因此当肾上腺肿瘤直径在3～10 cm时，需慎重诊断。MRI成像技术可以达到同样的准确性，超声检查在伴有肝转移方面有一定的作用。ACC患者都具有高水平的18-氟脱氧葡萄糖摄取，用美托咪酯作为示踪剂进行正电子发射计算机断层显像（positron emission tomographycomputed tomography, PET- CT）检查，美托咪酯可以与肾上腺皮质上的CYP11B酶特异性结合，CYP11B酶是催化皮质醇合成通路过程中的最后一步，这种方法特异性很高。ACC患者需行胸部CT明确有无肺转移，而脑部和骨扫描仅在出现相应的可疑症状时进行。建议不要在疑似患者中行肾上腺活检，除非患者为转移性疾病无法进行手术，需要病理诊断以进行下一步的肿瘤治疗。
ACC主要与嗜铬细胞瘤、肾上腺转移瘤、淋巴瘤及肾上腺区间叶组织来源肿瘤（畸胎瘤、平滑肌瘤、骨肉瘤、淋巴管囊肿等）进行鉴别诊断。较大肿瘤且不适合手术者，需穿刺活检明确病理诊断，行药物治疗或其他非手术治疗。
专家共识推荐：ACC的相关激素应尽量在同一家医疗机构进行检测，同时行影像学检查和核素扫描检查，方便观察并发症及预后情况，减少人为肿瘤的误诊和漏诊。为降低放射暴露，随访可使用MRI检查。
病理与分级、分期
病理诊断要明确病理组织是来源于肾上腺组织，是否表达SF1；另外要鉴别肿瘤的良恶性。目前韦斯（WEISS）评分仍然是用于鉴别肾上腺肿瘤良恶性最好的方法。WEISS评分对肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准：核异型大小；核分裂指数≥5/50 HPF；不典型核分裂；透明细胞占全部细胞≤25%；肿瘤细胞呈弥漫性分布；肿瘤坏死；静脉侵犯；窦状样结构浸润；包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。而核增殖指数ki-67是重要的预后指标，可以指导治疗。
美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）肾上腺皮质癌TNM分期系统（2017年第8版）见表1。TX原发肿瘤不能评估；T1肿瘤证据≤最大尺寸5cm，无肾上腺外侵犯；T2肿瘤>5cm，无肾上腺外侵犯；T3肿瘤，有局部侵犯但未侵犯邻近器官；T4肿瘤，任何大小的肿瘤侵犯邻近器官（肾、膈、胰腺、脾脏或肝脏）或大血管（肾静脉或腔静脉）。NX区域淋巴结无法评估；N0无区域淋巴结转移；N1区域淋巴结转移。M0无远处转移；M1远处转移。G指组织学分级：LG低分级（≤每50 HPF有20个有丝分裂）；HG高等级（>20个有丝分裂/50 HPF);TP53或CTNNB突变。
推荐使用ENSAT的肿瘤分期，1期：肿瘤体积≤5cm;2期：肿瘤体积>5cm;3期：肿瘤向周围组织浸润，发生区域淋巴结转移，或者腔静脉/肾静脉有瘤栓形成；4期：指肿瘤发生远隔部位转移。这种分期能够区分不同患者的预后，各个分期5年独立生存期分别为81%、61%、50%和13%。一些分子标志物如基质金属蛋白酶2、葡萄糖转运子1(glucose transporter,GLUT1）、SF1、BUB1和PINK1可能在将来对于分期会有帮助。
表1 肾上腺皮质癌的临床分期
