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泌尿肿瘤专家谈【14】| 泌尿系肿瘤预测和预后生物标志物研究进展

近年来，随着新一代测序技术和生物信息学分析工具的进步，研究人员能够详细研究肿瘤生物学，并根据与临床结果和治疗反应相关的因素对患者进行分层。本文重点介绍在肾癌、膀胱癌、前列腺癌和睾丸癌中最具临床意义的预测和预后生物标志物。在膀胱癌和前列腺癌中，新的遗传学发现改变了治疗策略，并推动了靶向治疗的批准，提高了患者护理质量。因此，选择合适的分子检测（如膀胱癌中的FGFR筛查和前列腺癌中的BRCA1-2突变检测）以指导治疗计划变得至关重要。尽管目前肾细胞癌和睾丸癌尚无常规使用的组织或血液生物标志物，但该领域正在迅速扩展。在肾肿瘤中，基因表达特征可能是识别对免疫治疗或抗血管生成药物反应更好的患者的关键。在睾丸生殖细胞肿瘤中，microRNA在原发性肿瘤诊断、化疗耐药性预测、随访监测和复发预测方面优于传统的血清生物标志物。一、引言过去几十年中，分子技术的进步和肿瘤的广泛测序产生了大量的肿瘤基因组数据。在一些泌尿生殖系统肿瘤中，如膀胱癌和前列腺癌，这些新的基因组信息已经改变了肿瘤分类的常规实践，并指导了新疗法的开发，最终推动了新型靶向治疗的批准，改善了患者预后。在其他器官如肾细胞癌和睾丸肿瘤中，尚未发现可操作的遗传改变，但对分子特征和致癌途径的深入了解有助于更好地定义一些诊断实体，并为患者风险分层提供了额外信息。基于组织和循环的分子标志物将很快用于泌尿系统肿瘤的诊断，并与已建立的免疫组织化学标志物和具有潜在治疗意义的预后模型结合使用。二、泌尿系肿瘤预测和预后生物标志物研究进展 1. 肾癌预测和预后生物标志物研究进展在2000年代的前二十年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的出现改变了转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗方式。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗，基于其与mTOR抑制剂依维莫司相比的总体生存（OS）优势。随后，III期试验研究了不同免疫检查点抑制剂（ICI）组合的治疗效果（如KEYNOTE-426、JAVELIN Renal-101和CheckMate 214）。目前，这些药物已被批准并纳入mRCC患者的治疗建议中。目前用于分层mRCC患者的风险模型基于临床和血液生物标志物标准，如高乳酸脱氢酶、高血清钙、低血红蛋白、从诊断到治疗的时间以及Karnofsky性能状态。迄今为止，尚无特定的组织生物标志物被批准用于临床试验中的患者分层或选择特定治疗的患者。在III期试验中，具有肉瘤样特征的肾细胞癌患者在接受ICI治疗后显示出更好的预后，这可能与肉瘤样去分化肾肿瘤中PD-L1表达增加有关。 PD-L1表达在肾细胞癌中首次被报道为肿瘤侵袭性的负面预后因素。PD-L1表达的患者死于肾细胞癌的概率几乎高出4.5倍。根据III期COMPARZ试验的事后分析，PD-L1表达也与抗VEGF药物的反应较差相关。在免疫治疗时代，PD-L1的预测作用已被广泛研究，但不同试验使用不同的检测方法和阈值。在一项对六项随机对照试验的荟萃分析中，观察到PD-L1表达与无进展生存期（PFS）相关，但未能显示与OS的显著相关性。最终，PD-L1表达未能证明对ICI反应的预测作用，甚至PD-L1表达阴性的患者也显示出ICI治疗的益处。 2.膀胱癌预测和预后生物标志物研究进展膀胱癌的系统治疗模式正在扩展，包括在辅助和转移性环境中使用免疫治疗。几种针对PD-1和PD-L1的免疫治疗药物已被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗晚期和转移性膀胱癌。然而，尽管免疫治疗不断引入，但缺乏指导最佳治疗的生物标志物。目前，指南建议在顺铂类治疗期间或之后进展的患者中使用ICI，无论PD-L1状态如何。对于不适合顺铂治疗的转移性/晚期膀胱癌患者，FDA和EMA批准了两种ICI药物（帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）作为一线治疗，但仅限于PD-L1阳性肿瘤患者。在精准医学时代，膀胱癌是首个获得FDA批准的基因靶向治疗的泌尿生殖系统肿瘤。基于BLC2001试验的结果，2019年4月，FDA加速批准了厄达替尼用于治疗具有FGFR3改变的局部晚期或转移性膀胱癌患者。FGFR基因改变在膀胱癌的分子亚型中常见，尤其是在上尿路尿路上皮癌和非肌层浸润性膀胱癌中。 3.前列腺癌预测和预后生物标志物研究进展前列腺癌的体细胞突变景观近年来迅速演变，基因组测序平台的改进和成本降低使得对肿瘤生物学和潜在靶点的理解更加深入。癌症基因组图谱（TCGA）前列腺癌研究揭示了局部前列腺癌中常见的体细胞改变，如TMPRSS2-ERG基因融合、SPOP突变、PTEN缺失和MYC扩增。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，DNA损伤修复（DDR）途径的基因组改变尤为丰富。 DDR基因突变（DDRm）可能使mCRPC对PARP抑制剂（PARPi）敏感。基于PROfound随机III期临床试验的结果，FDA于2020年批准了奥拉帕利用于治疗具有14种DDR基因突变的mCRPC患者，而EMA仅批准了奥拉帕利用于具有BRCA1和BRCA2基因改变的转移性患者。鲁卡帕利也被FDA批准用于治疗具有BRCA1/2致病性改变的mCRPC患者。 4.睾丸癌预测和预后生物标志物研究进展睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是年轻男性中最常见的肿瘤，精原细胞瘤约占TGCT的50-60%。辅助治疗后，I期和II期疾病的治愈率分别为99%和90%，而晚期疾病的治愈率为75-80%。早期诊断复发疾病至关重要，因为转移性疾病也是可治愈的。人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）、乳酸脱氢酶和甲胎蛋白（AFP）多年来一直是TGCT患者临床护理中的标准血清肿瘤标志物。然而，这些标志物的敏感性较低，尤其是在精原细胞瘤中。近年来，研究表明microRNA在原发性肿瘤诊断、随访监测和复发预测方面优于传统的血清肿瘤标志物。最可靠的标志物miR-371a-3p在TGCT中的诊断敏感性和特异性均超过90%。三、结论过去十年中对泌尿生殖系统肿瘤生物学的深入了解，使得我们对肿瘤发展和进展的途径有了更好的理解，从而提高了我们抑制甚至阻止这一过程的能力，增加了患者的生存率，并有望改善他们的生活质量。参考文献：Cimadamore, A. , Franzese, C. , Loreto, C. D. , Blanca, A. , Lopez-Beltran, A. , & Cheng, L. (2024). Predictive and prognostic biomarkers in urological tumours. Pathology, 56(2), 228-238.

来自：大家泌尿

2025-02-14
输尿管镜操作技巧及其并发症处理

一、输尿管镜检查操作技巧 1.输尿管膀胱开口处狭窄输尿管膀胱开口处为整段输尿管最狭窄的部位，手术过程中可能遇到开口处进镜困难的情况，可使用质地较软的输尿管通道鞘，被动扩张输尿管开口后再行进镜，以降低进镜难度。切勿盲目“暴力’进镜，错误的操作可导致膀胱内假道形成，并使该区域组织水肿，遮盖真正的输尿管开口。必要时可留置双J导管，使输尿管被动扩张后行Ⅱ期手术。 2.输尿管管腔狭窄输尿管镜上行过程中可遇到上行困难的情况。输尿管镜镜体的设计为头端较细、尾端较粗，因此盲目上镜可导致“抱镜”等危险状况的发生。如上行阻尼感明显或镜下见明显输尿管狭窄环，建议更换细输尿管镜再行手术，如细输尿管镜依旧上行困难，可留置双J导管2~4周以上，被动扩张输尿管后，再行手术治疗。不建议双J导管置入1周以内行手术治疗，因为该时间段输尿管水肿明显，无扩张效果。如需即刻手术，可行输尿管球囊扩张术，术后建议适当延长双J导管留置时间，防止输尿管再狭窄发生。 3.输尿管扭曲输尿管镜上行需在直视下才能保证安全，扭曲的输尿管可使管腔脱离镜下视野，导致输尿管镜通过困难。“拉伸”扭曲的输尿管可行如下方法： ①将患者体位调整为头低脚高位； ②尝试导丝越过扭曲段，拉伸输尿管，或使用两根导丝，增加支撑效果； ③输尿管扭曲可能为输尿管自发蠕动所致，等待一段时间有自行缓解可能； ④更换输尿管软镜，利用其头端可弯曲的特性，寻找管腔，越过扭曲段。二、并发症预防及处理【输尿管穿孔或撕脱】随着输尿管镜设备和操作技术的进步，输尿管镜检查时发生输尿管穿孔等严重并发症的概率已经下降至0~4.7%，但输尿管镜检查仍是输尿管损伤最常见原因，此外研究报道输尿管穿孔的发生率与操作时间和操作者的经验有关。需要注意输尿管硬镜只能在可以看到管腔和安全导丝的情况下推进。在输尿管狭窄、进镜困难时不可强行进镜，避免输尿管黏膜包裹镜身造成输尿管撕脱。【输尿管狭窄】输尿管镜检术后存在输尿管狭窄风险，避免输尿管穿孔、黏膜撕脱等术中并发症能够降低术后远期输尿管狭窄的概率。出现输尿管黏膜损伤后积极使用输尿管支架管引流可以减少输尿管狭窄概率。【感染】对存在上尿路梗阻或泌尿系感染未经良好控制的患者行输尿管镜检查要尤为注意，输尿管镜检查时的介入性操作和压力可能导致菌血症和脓毒血症。操作前预防性应用抗生素可以减少这种风险。操作中要注意灌注压力，操作后要注意有效的肾引流。出现菌血症和脓毒血症应该静脉用抗生素治疗。内容源自：《吴阶平泌尿外科学》

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2025-01-26
腹腔镜下肾部分切除术的经验分享

寻找肾动脉在决定整体手术时间方面很重要，经腰操作时一般可采用“弓状线法”，寻找膈肌内侧弓状韧带，如遇困难时，左、右侧操作如下：右侧可先分离出下腔静脉，沿腔静脉表面向肾上极分离即可找到跨越下腔静脉的肾动脉；左侧分离出输尿管，沿输尿管与腰大肌之间的平面向上方分离可找到腰静脉，一般腰静脉上方即为肾动脉。左侧亦可沿精索静脉向上寻找到左肾静脉，左肾动脉一般在肾静脉后方，左侧体型瘦者也可沿腹主动脉向上寻找肾动脉。经腹入路的右侧操作由于有下腔静脉引导，定位肾静脉更快，因而一般找到肾动脉更快。生殖静脉定位在寻找左右肾静脉时亦可有重要作用，左侧一般直接进入左肾静脉，右侧生殖静脉汇入下腔静脉交界处上方一点即为肾静脉。经腰行肾部分时特别是肾下极肾错构瘤时，建议事先留置输尿管导管以帮助辨别输尿管，错构瘤切除时由于会有一定渗血，周围界限没有肾癌清楚，相对容易发生输尿管损伤，而经腹操作时寻找肾动脉时往往先找到输尿管，输尿管损伤概率下降。两例患者术前均留置患侧输尿管导管，术中注射了美兰帮助判断寻找集合系统破口。笔者曾有经腰腔镜下行肾部分切时缝合集合系统很顺利但术后仍发生了膀胱填塞休克需要急诊行DSA的教训，考虑缝合时遗漏集合系统破口。左侧经腰部一例为完全内生型肿瘤，为保证切缘阴性，切除较深，集合系统打开，为避免遗漏，注射美兰帮助辨别将所有破口全部缝合。而右侧经腹一例因是囊实性肿瘤，为避免术中破溃造成肿瘤种植转移，切除较广较深，为避免术后出血，术中注射美兰缝合更牢靠安全。缺点是缝合更多，会导致热缺血时间延长。阻断时为阻断更满意，均用了两道哈巴狗夹。不管哪种途径，术前均需仔细阅片，尽量避免遗漏血管重要分支导致术中出血影响手术效果和患者安全。

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2025-01-26
包皮整形术专家共识

文章来源：姜辉,袁明振,姚海军,等.包皮整形术专家共识[J].中国男科学杂志,2024,38(06):3-9. 摘要本文详细介绍了包皮整形手术的各个方面，包括手术适应证和禁忌症、操作技术标准、手术方式、术后处理，并发症及防治、疗效评估原则以及特殊情况的处理。并提供了不同类型包皮整形手术的详细描述，包括环切术，袖套式切除术，系带成形术等，强调了术后护理的重要性，潜在并发症的识别与处理，以及手术效果的评估方法。一、定义及术语 1. 包皮过长：阴茎体的皮肤在阴茎头处形成皮肤返折，覆盖在阴茎头上，即为包皮。此时，包皮可上翻，显露阴茎头，多数男性在青春期前均存在包皮过长，称为生理性包皮过长。如青春期以后阴茎头仍未外露，称为病理性包皮过长。 2. 包茎：包茎是指包皮完全覆盖阴茎头而且不能上翻至阴茎冠状沟。包茎和包皮过长多为先天性，包茎可分为: 2.1 生理性包茎：新生儿包皮内板和阴茎头表面有轻度粘连，阻碍包皮翻转至冠状沟，这种包茎称为生理性包茎，出生后2~3年内随着上皮粘连被吸收而自然消失。 2.2 真性包茎：指在3岁后包皮仍然无法翻转至冠状沟，通常伴随疤痕或纤维环，导致包皮无法缩回，可能需要医疗干预。 2.3 继发性包茎：包皮过长者由于创伤、反复感染引起包皮口瘢痕形成，造成包皮口狭窄，包皮不能上翻。此外，性器官发育不佳也可引起包茎，其中阴茎短小最易发生。二、手术适应证和禁忌症适应证 ①包茎伴发炎症症状：包茎或包皮过长伴随反复发生包皮炎、阴茎头炎的患者,且急性感染已得到控制。此类患者可考虑手术，以改善局部症状并减少炎症复发的风险。 ②尖锐湿疣(CA)患者：对于患有包茎或包皮过长合并尖锐湿疣的患者，手术切除常为首选治疗方法，特别是对于巨型尖锐湿疣，以防止其恶性转化。同时，术前应进行抗病毒治疗和病毒载量评估，以降低术后复发的风险。 ③包皮翻转受限：尽管包皮能翻转，但若存在明显的狭窄环，易导致包皮嵌顿的患者，可考虑通过手术改善其功能和舒适度。 ④慢性炎性增厚：包皮因慢性炎症增厚，勃起时可能导致包皮皲裂，进而影响性交的患者，这类患者常因不适感和功能障碍选择手术。 ⑤美容和宗教需求：因美容、宗教信仰等原因要求手术的患者。 ⑥生殖道感染：包皮过长可能导致配偶出现反复发作的阴道炎、宫颈炎等生殖道感染的患者，考虑到这种感染的持续性，手术能有效缓解问题，减少反复发作的风险。 ⑦儿童包茎合并泌尿系统问题：对于儿童包茎伴随后尿道瓣膜、膀胱输尿管反流或反复泌尿系感染的患者，手术可以有效预防尿路感染的复发，并改善泌尿功能。 ⑧阴茎前段增粗需求：对于对阴茎形态(特别是前段周径偏细)不满意的患者，尤其是伴有包皮过长或包茎的情况，可以考虑选择有利于术后阴茎前段更加饱满且周径增加的手术方式，如在袖套式包皮整形环切术中尽可能保留更多的组织，或选择一期包皮整形术结合透明质酸注射等整形术式。禁忌症 ①难以纠正的凝血功能异常，有明显出血倾向； ②阴茎发育异常，如隐匿性阴茎、蹼状阴茎、尿道下裂或上裂、阴茎弯曲、阴茎旋转不良等； ③急性包皮炎、阴茎头炎、尿道炎等； ④可疑包皮恶性肿瘤、无法同期行局部切除者； ⑤合并精神分裂、躁狂症等精神疾患，病情未充分控制者。三、手术方式 1. 传统包皮环切术-背侧纵切包皮环切术该术式是传统包皮环切常用方法，应用广泛。术中还原包皮是自然位，予以三把血管钳分别夹住包皮内外板交接对折处，分别钳夹固定系带处以及背侧，使其左右对称。背侧纵向剪开包皮，保留内板距冠状沟约0.8~1.0 cm，系带稍长于其余部位约1.0~1.2 cm，沿冠状沟方向环形切除多余包皮组织，令助手覆盖纱布压迫止血，结扎或电凝止血出血点，予以5-0可吸收线间断缝合内外板。该术式的不足是因环切不对称或缝合不整齐而影响美观。 2. 血管钳包皮环切术该术式是针对小儿为主的一种包皮环切方法，应用较少。术中还原包皮呈自然位，予以两把血管钳分别夹住包皮内外板交接对折处6点、12点钟处，使其左右对称。令助手无张力提起血管钳，一手固定阴茎并触摸阴茎头为标记，予以长弯血管钳沿冠状沟方向斜形(呈30°)夹住包皮，沿血管钳下缘切除多余包皮，显露创面，处理皮下出血点，内外板边缘用5-0可吸收线间断缝合。该术式的不足是内板保留过长，需再次修剪，且增加阴茎头损伤的风险，优点为切缘整齐。 3. 袖套式包皮整形环切术 3.1 冠状沟表皮层分离袖套式包皮整形环切术根据切除标准，设计并标记内、外板的切口线。术中将包皮复位至自然位置，在无张力的状态下，于冠状沟远侧约0.5cm处，沿冠状沟环形方向标记外板切口线。随后，上翻包皮，在同样无张力的情况下充分暴露冠状沟，保留内板长度为0.5~0.8cm，系带保留长度为1.0~1.2cm，并标记内板切口线。使用手术刀沿着标记的切口线分别切开内外板皮肤，切开深度控制在皮肤的浅表层(即角质层和表皮层)，并尽可能保留真皮层及其以下的组织结构。在切开后，进行精细剥离，将表层皮肤与下方的皮下组织和脉管网结构之间分离，去除两条切口线之间的包皮组织。随后进行创面止血并采用5-0或6-0不可吸收线对内外板切口缘进行间断缝合。缝合时应特别注意保持系带与阴茎及阴囊中线的准确对齐，避免发生扭力，以确保术后外观的对称性和良好恢复。该术式的优势在于，在剥离过程中最大限度减少对组织的损伤，通过仅去除包皮的最外层皮肤(表皮)，尽可能保留下方的真皮层、血管和神经等关键结构，从而促进术后快速恢复。 3.2 阴茎根部表皮层分离袖套式包皮环切术该术式仅适用于包皮松弛过长、上翻后易复位者。自然状态下近阴茎根部(腹侧勿超过阴囊交界线处)标示近侧环形切口线，然后将阴茎体近端皮肤向根部后推，使阴茎头充分外露，判断需切除的皮肤宽度，标示远侧环形切口线。近、远侧切口线沿冠状沟方向斜行，以免术后瘢痕挛缩及包皮系带部的牵拉。剔除设计线范围内表皮并止血，予以5-0可吸收线将远、近侧皮肤切缘缝合。虽然此术式切口更为隐蔽、术后外观患者更易于接受，但该术式适应证范围较小，保留皮肤长度较冠状沟处难掌握。 4. 器械辅助的包皮环切术 4.1 包皮环切套扎器法局部注射麻醉起效后，使用止血钳夹住3点、6点、9点、12点钟位置(距离包皮边缘0.5~1.0cm)，牵拉包皮，将内环组件放入包皮和阴茎头间，推送至冠状沟处。对于包皮过紧或包茎，在背部纵行切开约1cm，以便放置推进器和内环。将外环由包皮外套入，固定在内环上，包皮夹在两个环之间，卡合外环的第一级自锁齿，外环自锁齿处的下环孔应朝上，便于特殊情况下环。然后轻轻拉动包皮，以确保包皮平整地放置于内、外环之间，避免包皮褶皱，保留内板约0.8cm，保留系带约1cm。调整包皮时应防止内环移位，内环必须与外环高度重合，不能左右偏转，如偏转会造成环体密闭不严，受压不均，导致术后渗血、包皮卡断，严重者出现环体裂纹甚至断裂。对位满意后，闭合外环的第二级自锁齿以完成外环的闭合移出推进器。使用圆头弯剪剪去多余的包皮，剪时注意保护阴茎头。 4.2 包皮环切缝合器法术前在阴茎疲软状态下，在距冠状沟下方1cm处测量周径，根据配套的阴茎周径套孔选择合适的缝合器型号，兼顾阴茎包皮弹性。术前在包皮外板标记平行冠状沟的拟切割线，防止术中包皮切除过多或过少。以止血钳对称提起包皮缘，包皮腔内置入钟形阴茎头座，纵轴与阴茎纵轴背侧倾45°左右，以保持钟沿与冠状沟方向平行，用束带或缝线扎紧包皮，或用缝线环形荷包贯穿缝合包皮（注：“绳扎法”适用于包皮较长者，“荷包法”适用于不同类型的包皮形态）。切割操作时先取下保险栓，要均匀用力闭合缝合器手柄，随后缓缓松开。在拆卸缝合器过程中，应注意在旋松调节旋钮后，按下拉杆并将拉杆及其相连的钟座向前顶出，使钟座钉槽面与包皮内板分离（如有必要时，可再次闭合手柄至底一次，使包皮彻底分离）。切割时缝合器手柄闭合维持5~10s以保证包皮切割彻底，切割完毕立即纱布加压按住切割部位2~3 min，术后用自粘弹力绷带适度加压包扎。留观30min，观察阴茎头血运，必要时调整弹力绷带松紧度。切割后，观察如有包皮切缘吻合钉不牢固撕裂或活动性出血，应补充缝针。包茎及包皮口偏小者应先行包皮背侧切开，再放入钟座。五、并发症及防治 ①出血——包皮术后有轻微出血较为常见，但如果持续出血或出血量过大，则需要进行干预，包括局部按压出血点，或者局部加压包扎，如果出血不停止或出血严重需及时进行手术探查处理。 ②感染——术后感染较为少见，初期创面分泌物可能为包皮粘连分离后轻微渗液，但如果手术切口创面出现脓性分泌物则需进行积极处理。 ③水肿——水肿在术后较为常见，可以是手术后创面单纯水肿，也可以是因包皮狭窄环未切除，导致远端出现顽固性水肿。初期可通过加压包扎等进行处理，如因狭窄环因素的话则酌情需考虑手术处理。 ④疼痛——术后疼痛也很常见，可酌情使用非处方止痛药，如对乙酰氨基酚或布洛芬，也可使用局部表面麻醉软膏来减轻疼痛和肿胀。

来自：大家泌尿

2025-01-26
输尿管通道鞘放置技巧及碎石策略

一、输尿管通道鞘放置技巧输尿管通道鞘的出现使输尿管软镜碎石术难度大大降低，但错误使用通道鞘可导致输尿管穿孔、输尿管狭窄等并发症。置入输尿管通道鞘要点如下： ①置入输尿管时有明显的突破感，在输尿管内上行时手感顺畅，如果置入困难，可前后摆动导丝，观察导丝进出是否通畅，从而判断通道鞘是否沿导丝方向前进，如有明显阻尼感，则需调整进鞘方向； ②放置成功的通道鞘较为固定，不会随意进出，如通道鞘明显弹出，则说明其盘于膀胱内，导丝已脱出输尿管，需重新放置； ③输尿管通道鞘有不同规格，男性患者一般使用45cm长的型号，女性或者较矮的男性患者使用35cm长的型号，如置入通道鞘时仅能通过输尿管开口或不能上行到较高位置，男性患者亦可用35cm导引鞘，或换用14F甚至更细的筋膜扩张鞘，以免输尿管软镜不能上行至肾盂； ④通道鞘置入勿一步到位，尿道口外留10cm，防止损伤UPJ处输尿管黏膜或肾实质，置入软镜后可在直视下再次调节通道鞘位置。二、钬激光能量调节及碎石策略【能量调节-建议高频低能】钬激光是临床上普遍使用的碎石器，正确调节钬激光可起到事半功倍的效果。通过长时间的碎石效果观察，钬激光基本遵循如下原则：能量决定结石碎片的大小；频率决定碎石的快慢。钬激光能量越大，结石碎片越大，钬激光频率越快，碎石效率越高。在处理输尿管中上段结石时，采用“高频低能”的钬激光设定策略可有效防止结石移位。碎石时可将结石碎成块状，便于取石钳或套石篮取出。而在使用输尿管软镜处理肾结石时，由于患者术后有较长时间的排石过程，碎石越小，排石率越高，应使结石碎片尽可能的小，尽量保证碎石成2mm以下的“粉末化”状态甚至更小的“雾霾化”状态。所以在能够击碎结石的前提下，建议使用“高频低能”的钬激光设定策略。【碎石策略-削切法】碎石一般采用“削切法”，即从结石边缘开始碎石，尽量保证打碎的结石不需要再次处理，逐层完成结石的粉碎。如结石较大，碎石没有空间，则可采用“钻孔法”，即从中间粉碎结石，打出空间，然后再气化边缘，这样既能快速碎石，也能减少钬激光对周围组织的损伤。内容源自：《吴阶平泌尿外科学》

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2025-01-26
泌尿系肿瘤最新研究进展合集

「泌尿肿瘤专家谈」专栏自2024年8月30日发布第1篇推文，至今已发布13篇。该栏目邀请布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学和检验医学系转化研究副主席、解剖病理学主任、分子病理学主任程亮(Liang Cheng)博士就泌尿肿瘤最近诊疗进展与未来方向做详细阐述，此外还涉及到人工智能在泌尿外科疾病全流程管理中的应用等前沿内容。值此新春来临之际，现将该专栏已经发布的文章整理成集，以飨同仁。 1. 膀胱癌诊断和治疗进展内容概览：综述纳入近10年（2013年9月1日-2023年9月1日）关于膀胱癌发表的研究成果。全面覆盖了膀胱癌的诊断和治疗方面的最新进展。不仅讨论了非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的当前治疗方法，还涉及分子靶向治疗、免疫治疗以及新兴的治疗策略，对于临床医生和研究人员来说都具有很高的参考价值。原文：Antonio, L., Michael S., C., Brendan J., G., & Liang, C. (2024) Advances in diagnosis and treatment of bladder cancer, BMJ-BRITISH MEDICAL JOURNAL, 384: e076743-e076743. 2. 人工智能在前列腺癌全程诊疗中的革新应用，实现效率与疗效双提升内容概览：文章系统阐述人工智能（AI）在前列腺癌早期筛查与诊断、风险分层与治疗决策、临床试验和药物开发等方面的临床应用，并深入探讨AI在临床实践中的挑战与未来方向。原文：Riaz, I. B., Harmon, S., Chen, Z., Naqvi, S. A. A., & Cheng, L. (2024). Applications of Artificial Intelligence in Prostate Cancer Care: A Path to Enhanced Efficiency and Outcomes. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 44(3), e438516. 3. 关于膀胱癌当前热点问题的共识：主要结论和专家建议 ISUP共识：1. 强烈支持未来实施一种混合分级系统，将2004年世界卫生组织（WHO）定义的高级别膀胱癌细分为有利的1973年WHO 2级和不利的3级。2. 对于混合了2004年和2022年WHO定义的低级别和高级别癌变的病例，应报告高级别尿路上皮癌的百分比。3. 应报告任何数量的亚型/分化差异，不设临界值。4. 应常规提供T1亚分类。原文：van der Kwast TH, Bubendorf L, Cheng L. International Society of Urological Pathology Consensus Conference on Current Issues in Bladder Cancer: Main Conclusions and Recommendations. Eur Urol. 2024;85(5):411-413. 4. 晚期肾癌治疗新方向内容概览：研究报告了III期多中心开放标签随机对照试验LITESPARK-005，旨在评估新型药物Belzutifan在晚期透明细胞肾细胞癌治疗中的效果。研究显示，对于已经接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，Belzutifan相较于目前的标准疗法Everolimus，能显著提高无进展生存期和客观响应率，而且安全性相似。原文：Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma, The New England journal of medicine 391(8) (2024) 710-721. 5. 睾丸癌诊疗进展：挑战与希望并存内容概览：文章深入综述了睾丸癌在发病机制、诊断成像、预后生物标志物、治疗管理以及相关研究进展等方面的最新情况。原文：Chovanec M, Cheng L. Advances in diagnosis and treatment of testicular cancer[J]. bmj, 2022, 379. 6. RP术后标本报告最新建议：关于“三级”术语的留与弃内容概览：在主要模式和第二主要模式相同的情况下，模式5的出现将代表第二种更高级别的癌症成分，而不是“第三级”模式；在存在三种模式且模式5是第三不主要但占比超过5%的情况下，它应作为次要模式计入评分。在这些情况下，“次要”的Gleason模式5可能是一个更合适的术语。我们认为“第三级”这一术语已经过时，应该放弃，以避免混淆。原文：Cimadamore A, Giannarini G, Crestani A, Lopez-Beltran A, Montironi R, Cheng L. How To Report the Minor Component of a High-grade Pattern in Radical Prostatectomy Specimens: Time To Abandon the“Tertiary”Terminology?. Eur Urol. 2024;86(4):291-294. 7. 膀胱癌精准治疗：当前挑战及未来方向内容概览：①首先介绍膀胱癌的分类，并强调了肿瘤的分子异质性对个性化医疗策略和生物标志物发展的重要性。②详细讨论免疫检查点抑制剂（ICIs）在尿路上皮癌（UC）中的应用及其相关生物标志物的研究进展。③文章中还探讨了膀胱癌的基因组学研究进展及其治疗策略。原文：Mohanty,S.K; Lobo, A.; Mishra, S.K.; Cheng,L. PrecisionMedicine in Bladder Cancer: PresentChallenges and Future Directions. J.Pers. Med. 2023, 13,756. 8. 肿瘤微环境异质性：前列腺癌进展和治疗耐药性的重要介导因素内容概览：本文探讨了非遗传因素对前列腺癌异质性的影响，以及肿瘤异质性与抗癌治疗相关的表型转换，并总结了靶向肿瘤环境的挑战，强调需要深入研究肿瘤异质性，为晚期前列腺癌患者提供个性化治疗。原文：Ge, R. , Wang, Z. , & Cheng, L. . Tumor microenvironment heterogeneity an important mediator of prostate cancer progression and therapeutic resistance. npj Precision Oncology. 9. 肾肿瘤精准分类最新研究进展内容概览：文章报告一针对RCC亚型设计的AI模型，该模型成功区分了六种关键的RCC亚型，包括嫌色性肾细胞癌（ccRCC）、乳头状肾细胞癌（pRCC）等，甚至在肾母细胞瘤这一难以分类的肿瘤上也取得了成效。原文：Gondim,D D.,AlObaidy, K l., ldrees, M.T, Eble, J N.,& Cheng, L.(2023). Artificialintelligence-based multi-class histopathologic classification of kidney neoplasms. Jouma/ of Pathology Informatics,14.100299. 10. 2024EAU前列腺癌指南更新解读：低、中、高风险前列腺癌患者的管理建议内容概览：文章内容源自《European Urology》杂志推出的关于前列腺癌（prostate cancer，PCa）筛查、诊断和局部治疗的2024年更新版指南。本次推文重点内容为低，中，高风险前列腺癌患者的管理建议。原文：EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2024 Aug;86(2):148-163. doi: 10.1016/j.eururo.2024.03.027. Epub 2024 Apr 13. PMID: 38614820. 11. 晚期前列腺癌中的表观遗传调控与谱系可塑性综述报告内容概览：前列腺癌进展、神经内分泌转分化和治疗反应受表观遗传调控，基因组景观研究已确定 CRPC 和 NEPC 发展中的异常表观遗传事件，表观遗传靶向可能是治疗晚期前列腺癌的替代方案。但前列腺癌分子表达和表观遗传模式复杂，单一药物效果不佳，联合治疗是未来方向。原文：Ge, R. , Wang, Z. , Montironi, R. , Jiang, Z. , & Cheng, L. . (2020). Epigenetic modulations and lineage plasticity in advanced prostate cancer. Annals of Oncology, 31(4). 12. 膀胱癌诊断和治疗中TERT启动子突变检测的生物学和临床视角内容概览：文章综述了TERT启动子突变在膀胱癌诊断和管理中的生物学和临床视角。TERT启动子突变与TERT mRNA和蛋白水平、端粒酶活性增加以及较短但稳定的端粒长度相关联。这种突变在膀胱癌患者中极为常见，且在多种尿路上皮病变中均有出现。原文：Cheng, L., Zhang, S., Wang, M., & Lopez-Beltran, A. (2022). Biological and clinical perspectives of TERT promoter mutation detection on bladder cancer diagnosis and management. Human pathology, 1-20. 13. 基因表达调节器：细胞核斑点的功能及其临床指示内容概览：本文探讨了细胞核斑点（nuclear speckles）在癌症中的功能变化及其对患者预后的影响。研究发现，在人类癌症中存在两种主要的细胞核斑点表达特征，其中一种与健康组织相似，另一种则被认为是异常的癌变状态，并且这种异常状态与肾透明细胞癌患者的不良预后相关。原文：Alexander, K. A., Yu, R., Skuli, N., Coffey, N. J., Nguyen, S., Faunce, C. L., & Berger, S. L. (2025). Nuclear speckles regulate functional programs in cancer. Nature Cell Biology, 1-14.

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2025-01-26
泌尿肿瘤专家谈【13】| 基因表达调节器：细胞核斑点的功能及其临床指示

本期推送文章由程亮教授选送，为《Nature Cell Biology》杂志推出的关于细胞核斑点的最新研究。本文探讨了细胞核斑点（nuclear speckles）在癌症中的功能变化及其对患者预后的影响。研究发现，在人类癌症中存在两种主要的细胞核斑点表达特征，其中一种与健康组织相似，另一种则被认为是异常的癌变状态，并且这种异常状态与肾透明细胞癌患者的不良预后相关。一、核斑点是什么？位于细胞核中的动态无膜体，含有RNA和蛋白质，其中许多是剪接因子，它们共同表现出复杂的生物物理特性，决定核斑点的形成和维持。核斑点作为基因表达的主要调节器，暗示了其在基因调控中的多方面作用，但它们的生物学功能尚不清楚。二、核斑点在临床表型，患者预后，分子机制以及肾癌患者临床用药指示方面的主要发现。研究结论一：核斑点临床表型与ccRCC患者不良预后相关研究提出人类癌症中核仁斑点存在两种主要状态：Signature II和Signature I。Signature II斑点位于细胞核中央，RNA表达水平较低，更接近健康组织；而Signature I斑点在整个细胞核中分布，表达水平较高，且与异常状态相关。异常核仁斑点在细胞核内的定位发生改变，具有更高的TREX RNA输出复合物水平，并且与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的不良预后相关，但与黑色素瘤以及乳腺癌患者预后无相关性。研究结论二：HIF-2α调节基因与核斑点的物理关联 HIF-2α蛋白具有与靶向核斑点的靶向序列（STM），但HIF-1α缺乏STM的关键特征。研究通过RNA-seq分析了PT2399（HIF-2α抑制剂）处理后786-O细胞中基因表达的变化，发现约25%的HIF-2α靶基因在PT2399处理后表现出依赖于PT2399的斑点关联性下降。这些发现揭示了HIF-2α调节其靶基因斑点关联性的功能特异性。研究结论三：核斑点特征或可作为预测药物反应标志物研究通过核斑点表型分析评估了斑点特征是否与临床试验数据中的药物反应相关。在比较了对PT2399 HIF-2α抑制剂敏感或耐药的异种移植肿瘤的RNA核斑点特征后，发现约75%的Signature I肿瘤对PT2399敏感，而只有约30% Signature II肿瘤敏感。这表明核斑点特征可能作为预测药物反应的生物标志物。研究结论四：核斑点临床表型或可指示肾癌患者临床用药在一项包含mTOR抑制剂（依维莫司）和PD-1抑制剂（纳武单抗）治疗组的肾细胞癌（ccRCC）临床试验中，Signature I患者的总体生存率在两组之间没有差异，而Signature II患者在接受纳武单抗治疗时总体生存概率更高。这些发现表明，与HIF-2α抑制相比，PD-1抑制可能对具有Signature II肿瘤的个体产生更大的影响。三、展望 ①核斑点作为细胞核内关键结构，在基因调控及疾病关联方面具有巨大研究潜力。除 ccRCC 外，核斑点在其他癌症及非癌性疾病中的潜在影响也应深入挖掘，为发现新治疗靶点和生物标志物开辟道路。 ②核斑点的形成、维持及功能，尤其是与 DNA 的复杂关联，有望解锁全新基因调控路径。 ③动态调控研究将聚焦核斑点在应激反应、细胞周期、分化等关键生理病理过程中的变化，明晰其在细胞应答与适应中的关键角色。 ④同时，核斑点与其他核内结构如核仁、染色质的相互作用研究，将勾勒出核内结构网络的精细协作图景。 ⑤临床应用前景广阔，基于核斑点研究成果，可开发出预测患者预后的新诊断工具，或通过精准调控干预疾病进程。 ⑥数据共享与国际合作将为研究注入强劲动力，加速核斑点研究步伐，推动其在基因调控和疾病治疗领域发挥更大价值，为临床实践带来创新思路与方法。

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2025-01-26
泌尿肿瘤专家谈【11】 | 晚期前列腺癌中的表观遗传调控与谱系可塑性综述报告

前列腺癌是美国男性常见癌症且是癌症死亡第二大诱因，抗雄激素疗法是晚期或转移性前列腺癌治疗的一部分，但易引发耐药性，如去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC）。深入理解表观遗传变化对前列腺癌进展的调控以及表观遗传与遗传调节因子间的相互作用，有助于优化风险分层和治疗方案。 1. 表观遗传调控 1.1 DNA 甲基化 1.1.1 DNA 甲基转移酶（DNMT） DNMT1 在早期前列腺癌中有抑癌活性，在晚期则具致癌活性，可通过诱导上皮 - 间质转化和癌症干细胞表型促进转移。其异常甲基化与不良临床病理特征和生存相关，如 DNMT1 调控类固醇 5 - α 还原酶 2（SRD5A2），其启动子区域甲基化与 CRPC 患者经 ADT 治疗后的较好生存相关。 1.1.2 DNA 去甲基化 TET 酶可氧化 5mC 为 5hmC，TET 家族蛋白在正常细胞中促进位点特异性 DNA 去甲基化，但在前列腺癌中，其肿瘤抑制性 TET 家族蛋白受抑制，如 TET2 参与 AR 信号传导，其下调与前列腺癌进展相关，TET 蛋白可通过下调关键基因甲基化抑制肿瘤进展和侵袭，且其与 5hmC 被视为新的预后生物标志物。 1.2 组蛋白修饰 1.2.1 组蛋白甲基转移酶 WHSC1（NSD2）被 AKT 稳定，其稳定驱动前列腺癌转移，是致死转移性前列腺癌的可靠标志物和潜在诊断生物标志物。JMJD1A 作为 AR 的关键共激活因子，通过表观遗传调控 H3K9 甲基化招募 HNRNPF 促进 AR - V7 的可变剪接，沉默 JMJD1A 可降低 AR - V7 水平；JMJD2A 通过转录因子 ETV1 驱动前列腺癌发生。 1.2.2 组蛋白乙酰转移酶含溴结构域蛋白 BRD4 与组蛋白上乙酰化赖氨酸结合，在前列腺癌进展中起重要作用。 1.2.3 其他 ACK1（TNK2）通过磷酸化组蛋白 H4 的 Tyr88 增加 AR 转录，驱动 CRPC 进展，ACK1 抑制剂可使前列腺癌细胞敏感并减少 AR 表达。LSD1 通过 H3K4 和 H3K9 去甲基化作为 AR 调节增强子的转录抑制因子，与 RCOR1/CoREST 相互作用并磷酸化 H3 Thr - 6 作为 AR 共激活因子，促进 CRPC 进展，其在 CRPC 中显著上调，可作为侵袭性前列腺癌的预测生物标志物，与 AR 拮抗剂联合靶向 LSD1 是治疗 CRPC 的有前景方法，且 LSD1 抑制剂已在前列腺癌和其他癌症中进行临床研究。 1.3 REST REST 在 NEPC 中常失调，在胚胎干细胞中广泛表达，协调表观遗传修饰，介导基因染色质可塑性。在前列腺癌中，REST 介导 AR 抑制，是雄激素耗竭介导的神经内分泌转分化的关键介质，其减少在缺氧介导的前列腺癌神经内分泌分化中起重要作用。 1.4 多梳蛋白 1.4.1 PRC2 由 EZH2 和 EED 等组成，EZH2 过表达与前列腺癌进展相关，可被 microRNA101 抑制，在 ADT 诱导的 NEPC 小鼠模型中，EZH2 和 CBX2 高度表达，且 EZH2 过表达是 NEPC 进展的驱动因素，在 MYCN 驱动的 NEPC 小鼠模型中，EZH2 与 MYCN 共同抑制 AR 信号促进 NEPC 发展，EZH2 是重要治疗靶点。 1.4.2 PRC1 BMI1 是其组成部分，在前列腺癌中上调，通过其催化亚基 RING1A 或RING1B 泛素化组蛋白 H2A，在细胞分化和癌症干细胞自我更新的表观遗传调控中起重要作用。 2. 谱系可塑性驱动NEPC发展 2.1 起源与机制 NEPC 可能源于前列腺腺癌（PADC）中散在的神经内分泌细胞（少于总细胞群的1%），CXCL8 - CXCR2 - TP53 信号维持其静止状态，TP53 突变可破坏平衡致 NEPC 快速进展；多数情况下，NEPC 样细胞可能在 ADT 后由管腔上皮细胞发展而来。 2.2 相关因素下一代测序（NGS）发现 NEPC 有 TP53 突变或缺失、RB 和 AR 丢失、AR 靶基因表达缺失、MYCN 和 AURKA 过表达等特征，其他因素如 SRRM4 过表达、缺氧介导的信号、PKC -lambda/iota 减少、HP1α 表达升高等也可驱动 PADC 的神经内分泌转分化。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可重编程肿瘤表型，在前列腺癌神经内分泌表型出现中起重要作用。 3. NEPC 进展中遗传与表观遗传调节因子的相互作用 3.1 RB1 和 TP53 丢失在 NEPC 中 RB1 和 TP53 协同丢失比例高于 PADC，在抗雄激素敏感的 LNCaP - AR 前列腺癌细胞系中，RB1 和 TP53 丢失促进 ADT 抗性和谱系可塑性增加，重新表达 RB1 和 TP53 可逆转；RB1 和 TP53 丢失上调 EZH2 和 SOX2，创造利于谱系可塑性的干细胞样表观遗传环境，抑制 EZH2 或 SOX2 可逆转或延迟谱系转换并恢复对 ADT 的敏感性。 3.2 MYCN 和 AURKA 扩增在 NEPC 中 MYCN 和 AURKA 基因扩增更显著，N - MYC 对维持胚胎干细胞及神经干细胞和前体细胞至关重要，可驱动 NEPC 发展，虽其直接药物抑制具挑战性，但可通过 Aurora - A 抑制剂靶向 N - MYC/Aurora - A 二聚体，且 N - MYC 可与 AR 共因子相互作用改变其 DNA 结合和染色质可及性，诱导基因表达和表观遗传变化可准确分类患者队列。 3.3 SRRM4 过表达 SRRM4 是神经分化的主要调节因子，在 NEPC 中功能活跃，可能驱动 PADC 的神经内分泌转分化，其过表达与 NEPC 进展相关，可刺激腺癌表达 NEPC 生物标志物，在 ADT 下其介导的 NEPC 发展随 TP53 和 RB1 丢失而增强，还可能诱导关键重编程因子如 SOX2 促进谱系可塑性，但其诱导机制尚不清楚，可能受表观遗传机制控制，其与表观遗传的相互作用需进一步研究。 3.4 FOXA1 丢失和 FOXA2 增加 FOXA1 在局限性前列腺癌中短暂上调，在 CRPC 和 NEPC 中下调，其丢失上调 CXCL8 促进前列腺癌细胞神经内分泌分化，且在谱系转换中起先驱和重编程作用，与 TET1 蛋白相互作用，TET1 可调节其招募；FOXA2 在 NEPC 小鼠模型和 N - MYC/AKT1 驱动的 NEPC 中过表达，在 NEPC 中高度表达，与 HIF1α 相互作用促进前列腺癌发展，其是否通过 HIF1A - REST 介导的表观遗传机制诱导 PADC 向 NEPC 的表型转换需进一步研究。 3.5 缺氧介导的神经内分泌分化缺氧在前列腺癌发展中常见，通过 ONECUT2 信号促进 PADC 的神经内分泌转分化，ONECUT2 调节缺氧诱导基因表达、激活 SMAD3、抑制 AR 和 FOXA1 表达驱动 NEPC，其小分子抑制剂 CSRM617 在前列腺癌中有治疗前景；PEG10 在 NEPC 中高表达，靶向 PEG10 可减少增殖和神经内分泌标志物表达，其表达受表观遗传密切调控，在晚期前列腺癌中缺氧是否通过 PEG10 介导的表观遗传驱动 NEPC 发展尚不清楚；此外，REST、KDM3A 等也参与缺氧介导的神经内分泌分化，表明表观遗传特征是缺氧诱导 NEPC 进展的重要机制之一。 3.6 PKC - lambda/iota 减少在 NEPC 中 PKC - lambda/iota 减少，导致 mTORC1/ATF4 驱动的丝氨酸合成上调，丝氨酸促进肿瘤生长和向 NEPC 表型的表观遗传转换，抑制丝氨酸合成的治疗方法对前列腺癌有影响且对良性组织无毒性副作用。 3.7 HP1α 表达升高 NEPC 与 PADC 相比有独特的异染色质基因特征，HP1α 表达升高是 NEPC 发展早期事件且与预后不良相关，其促进 PADC 的神经内分泌转分化，沉默 HP1α 可重新激活 AR 和 REST 表达并抑制 NEPC 肿瘤生长，HP1α 与 DEK1 相互作用增强其与 H3K9me3 的结合，驱动 NEPC 发展，表明 HP1α 依赖性机制是促进 NEPC 发展的潜在功能驱动因素。 3.8 RASAL3 沉默和肿瘤微环境中的谷氨酰胺分泌前列腺癌相关成纤维细胞的表观遗传变化启动基质 - 上皮相互作用，促进肿瘤生长和对 ADT 的抗性，RASAL3 的表观遗传沉默激活 Ras 信号，驱动谷氨酰胺合成，促进肿瘤神经内分泌分化，RASAL3 沉默和谷氨酰胺分泌在 ADT 后增强，治疗策略应考虑联合 ADT 防止谷氨酰胺摄取。 4. 潜在治疗选择 4.1 表观遗传效应物靶向治疗 BET 溴结构域抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、DNMT 抑制剂、HDAC 抑制剂等表观遗传疗法正在临床试验中，如 ZEN003694、Tazemetostat 等药物针对不同靶点治疗前列腺癌（包括 CRPC 和 NEPC），但多数表观遗传疗法分布非特异性，有脱靶和毒性副作用。 4.2 遗传调节因子靶向治疗如 alisertib/MLN8237 抑制 N - MYC 与 Aurora - A 相互作用治疗 NEPC，rovalpituzumab tesirine（DLL3 靶向抗体 - 药物偶联物）也在临床试验中。 4.3 联合治疗单一治疗剂对晚期前列腺癌常不足，联合治疗如 olaparib 与 cabazitaxel、carboplatin 和 prednisone 联合，Radium - 223 与 dexamethasone 联合等在临床试验中，Antabuse（disulfiram）与静脉注射氯化铜联合也在研究中，铂类疗法与多西他赛联合是 NEPC 常见治疗选择，联合治疗优势明显。 5.结论前列腺癌进展、神经内分泌转分化和治疗反应受表观遗传调控，基因组景观研究已确定 CRPC 和 NEPC 发展中的异常表观遗传事件，表观遗传靶向可能是治疗晚期前列腺癌的替代方案。但前列腺癌分子表达和表观遗传模式复杂，单一药物效果不佳，联合治疗是未来方向。未来需深入研究表观遗传在晚期前列腺癌发展中的作用及与 NEPC 进展的谱系可塑性的相互作用。参考文献：Ge R, Wang Z, Montironi R, Jiang Z, Cheng M, Santoni M, Huang K,Massari F, Lu X, Cimadamore A, Lopez-Beltran A, Cheng L, Epigenetic Modulations and LineagePlasticity in Advanced Prostate Cancer, Annals of Oncology (2020).

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2025-01-26
中国老年保健协会泌尿外科与男科学分会第二届学术年会手术展示（云端）成功举办

2024年11月15日恰逢青岛大学附属医院126周年院庆，我院泌尿外科承办的中国老年保健协会泌尿外科与男科学分会第二届学术年会暨青岛国际微创泌尿外科会议暨青岛市老年医学学会泌尿外科分会年会暨青岛市泌尿肿瘤专科年会成功举办，为医院献礼。此次大会为展示泌尿外科医师的手术风采，特举办手术展示会场。此次手术展示分为线上和线下两种模式举行。来自郑大一附院的张雪培教授，北医三院的张洪宪教授，河南大学第一附属医院的徐国良教授，齐鲁医院的李岩教授以及滨医附院烟台院区的王英磊教授在现场展示了高超的手术技艺，我院泌尿外科王科教授团队为参会专家展示了腹膜外途径腹腔镜下膀胱全切手术，来自全国各地的泌尿外科多名专家现场观摩，当日共展示4台腹腔镜全膀胱，其中2例原位膀胱，3例腹膜外途径、1例经腹腔途径（肾移植术后7 年原位膀胱手术），2台前列腺根治，3台后腹腔镜肾部分，6 台前列腺手术（蓝激光、铥激光各3例）。同时线上接收到来自全国各地的50多名泌尿外科专家发来的手术视频，经过层层筛选，共挑选了40余部代表我国当代泌尿外科医生最精湛的手术视频发布在大家泌尿网上供医学同仁观摩学习（http://www.cug.top）。

来自：青岛大学附属医院

2024-11-21
泌尿肿瘤专家谈10：关于前列腺癌筛查、诊断和局部治疗的2024年更新版指南解读

本期推送文章由程亮教授选送，为《European Urology》杂志推出的关于前列腺癌筛查、诊断和局部治疗的2024年更新版指南，由欧洲泌尿学协会、欧洲核医学协会、欧洲放射肿瘤学协会、欧洲泌尿生殖放射学协会、国际泌尿病理学会和国际老年肿瘤学会共同制定。指南涵盖了从筛查、诊断到局部治疗的全面更新，旨在管理临床局部前列腺癌。该指南反映了前列腺癌管理的多学科性质，并提供了最新的证据和推荐。本次推送重点内容为低，中，高风险前列腺癌患者的管理建议。一、对低风险前列腺癌患者的管理建议对于低风险前列腺癌患者，2024年更新版指南推荐采用主动监测策略，强度评级：强推荐。适用于预期寿命超过10年的患者。这些患者通常不需要立即进行手术或放疗，而通过定期监测前列腺特异性抗原（PSA）、数字直肠检查（DRE）和MRI等手段，定期随访和监测来病情变化。在出现PSA进展或DRE、MRI发现变化时，不应在没有重复活检的情况下进展到积极治疗。建议基于多学科的综合评估和最新的证据，旨在通过风险适应策略来管理前列腺癌，确保在不影响患者生活质量的前提下，提供最合适的治疗方案。二、中等风险前列腺癌患者的治疗建议对于中等风险前列腺癌患者的治疗建议，特别是那些预期寿命小于10年的患者，应主动监测（Active Surveillance），并考虑以下几种治疗方法：1）根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy, RP）：可以选择根治性前列腺切除术作为治疗手段，尤其是对于那些经过选择的患者，作为多模式治疗的一部分。2）放射治疗（Radiation Therapy）：包括外照射放射治疗（EBRT）和近距离放射治疗（Brachytherapy）。对于中等风险的患者，可以使用低剂量率（LDR）近距离放射治疗作为外照射放射治疗的补充，以提高剂量。3）雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy, ADT）：对于中等风险的患者，可以结合12个月的雄激素剥夺疗法与放射治疗来提高治疗效果。4）高强度聚焦超声（High-intensity Focused Ultrasound, HIFU）：作为一种局部治疗手段，可以在临床试验或注册研究中考虑使用。针对每位患者具体的治疗方案应根据患者的具体情况和医生的专业判断来确定。三、高风险前列腺癌患者的诊断和治疗建议对于高风险前列腺癌患者，指南强调了多学科团队的综合管理。同时指出高风险PCa患者在初始分期时应考虑进行全面的评估，包括使用PSMA PET/CT成像，这有助于识别许多患有转移性疾病的男性。在决定是否进行筛查、诊断和局部治疗时，评估患者的生命预期和健康状况是非常重要的。治疗方式推荐：1）根治性前列腺切除术（RP），对于选定的高风险患者，RP可以作为潜在的多模式治疗的一部分。在多模式治疗中，RP结合其他治疗方法（如放疗和激素治疗）可以提高癌症特异性生存率（CSS）。2）低剂量率（LDR）近距离放射治疗，可以与外照射放射治疗（EBRT）联合使用，作为剂量递增的方法，适用于不利的中高风险患者，并结合12个月的雄激素剥夺疗法（ADT）。这种方法可以改善10年的PSA无进展生存率（PFS），尽管对无转移生存率或总生存率（OS）没有影响。3）淋巴结清扫，对于高风险前列腺癌患者，扩展的骨盆淋巴结清扫可以帮助更准确地分期并可能改善预后。术后管理推荐辅助放疗，对于高风险复发的患者，高风险患者在接受根治性前列腺切除术后，可能会受益于进一步的治疗，如放疗和长期雄激素抑制。同时强调综合管理，高风险前列腺癌的管理通常需要一个多学科团队，包括泌尿科医生、放射科医生、肿瘤科医生和其他相关专家。根据患者的具体情况（如ISUP分级、cT分类、PSA水平等）制定个体化的治疗方案。以上建议基于最新的指南和研究，旨在提高高风险前列腺癌患者的治疗效果和生活质量。四、指南的局限性和未来研究方向：尽管指南提供了最新的证据和推荐，但诊断和治疗前列腺癌的领域仍在迅速发展。未来的研究应继续探索新的诊断和治疗方法，以提高前列腺癌患者的治疗效果和生活质量。指南的更新和修订将根据新的研究证据和临床实践需求进行。

来自：程亮徐珊

2024-11-20
泌尿肿瘤专家谈【九】 | 肾肿瘤精准分类最新研究进展

人工智能（AI）作为一种新兴的辅助技术被探索用于临床诊疗，尤其在提高组织病理学分类的准确性方面至关重要。因此使用AI对肾细胞癌（RCC）等肿瘤进行分类颇具前景。然而，目前尚缺乏针对RCC亚型设计的AI模型，为此布朗大学的程亮（医学博士，理学硕士）教授团队联合多个学科完成了一项针对RCC的AI模型设计，并将研究成果《Artificial intelligence-based multi-class histopathologic classification of kidney neoplasms》于2023年发表在《Journal of Pathology Informatics》期刊。该研究利用252张全玻片图像（WSI）（包括56张透明细胞RCC、81张乳头状RCC、51张嫌色细胞RCC、39张透明细胞乳头状RCC和6张肾母细胞瘤图像）创建了一个计算模型。该AI图像分类器的开发使用了298,071个图像块（每个350×350像素）。该计算模型表现优异，为AI模型的临床转化提供了可能性，需使用多机构多中心的大型数据集和前瞻性研究进行进一步验证该AI模型。一、研究背景肾细胞癌是常见恶性肿瘤之一，诊断通常基于症状、影像检查及组织病理学。组织病理学为金标准，能区分肾细胞癌亚型及良性肾肿瘤，对预后和治疗至关重要。然而，病理学家稀缺及免疫组织化学等辅助研究有限是一大挑战。数字病理学和基于人工智能的图像分析技术，特别是卷积神经网络，为自动化图像分类提供了可能性。本研究旨在创建能区分多种肾细胞癌亚型和良性肾肿瘤的计算AI模型，并评估其在全玻片图像验证数据集上的性能。二、全玻图像分类本研究总共使用了252张全玻片图像（WSI）来创建基于AI的图像分类器（197张WSI）和全玻片图像级别的肿瘤分类数据集（55张WSI）。三、创建AI图像分类器 AI图像分类器通过Google AutoML API创建，使用298,071个非重叠的图像块进行开发，这些图像块被详细分类并随机划分为训练集（75%）、测试集（5%）和验证集（20%）。图像分类器经过1小时训练后，在基于区域下部分精确率曲线（AuPRC）的平均精确度上达到了76%（图1），经过8小时训练后，该指标提升至93%。在50%的阈值下，图像分类器的精确度为88%，召回率为86%（图1）。在分类任务中，该模型对嗜酸细胞瘤的分类表现最佳（94%），而对嫌色性肾细胞癌（ccpRCC）的分类表现最差（47%）。此外，文中还提到了1小时和8小时训练模型的混淆矩阵。三、全玻片图像性能为了评估图像块分类器的性能，采用了独立的全玻片图像（WSI）验证数据集。该分类器的任务是识别全玻片图像中的肿瘤图像块。每张全玻片图像包含的肿瘤图像块数量不等，平均985个，范围在35至2,508个之间。多数全玻片图像中，最常见诊断的图像块占比很高，超过67%的病例中，最常见诊断的图像块占比超过90%。基于多数投票的肿瘤分类方法表现良好，在85%的病例（47/55）中正确分类了肿瘤，包括肾细胞癌和嗜酸细胞瘤等多种类型。所有占比高于0.77的肿瘤均被正确分类。综上所述，图像块分类器在全玻片图像验证数据集上表现出色，具有较高的准确性和可靠性。四、验证模型预测的准确性病理学家随机检查了全玻片图像数据集中高置信度预测的肿瘤图像块，发现它们具有典型的组织病理学特征（图3）。具体而言： ccRCC（嫌色性肾细胞癌）图像块显示透明细胞小巢和肺泡结构（图3a)。 pRCC（乳头状肾细胞癌）图像块有乳头状突起，分为1型（嗜两性细胞质）和2型（嗜酸性细胞质）（图3b）。 chRCC（透明细胞肾细胞癌）图像块展现植物状细胞边界、核周晕及混合细胞（图3c）。 ccpRCC（集合管癌）图像块有透明细胞短乳头状突起和管囊状结构（图3d）。嗜酸细胞瘤图像块含嗜酸性细胞巢及小囊肿（图3e）。肾母细胞瘤图像块显示高核质比细胞的紧密管状结构（图3f）。（图片在网站上观看会导致画面变形，请于大家泌尿公众号上阅读全文。）该模型能准确区分嫌色性肾细胞癌（ccRCC）与集合管癌（ccpRCC），以及乳头状肾细胞癌（pRCC）的乳头状突起与集合管癌。模型未将ccpRCC误判为ccRCC。同时，模型在区分嗜酸细胞瘤与透明细胞肾细胞癌（chRCC）方面表现优异，无显著重叠。特例分析显示，模型在全玻片中将透明细胞肾细胞癌的嗜酸性变异型准确归类，但在分析部分图像块时因嗜酸性细胞巢结构干扰，误判为嗜酸细胞瘤，提示需持续优化算法。五、结论本研究开创性地将人工智能（AI）模型应用于肾细胞肿瘤（RCC）亚型的精细分类中，成功区分了六种关键的RCC亚型，包括嫌色性肾细胞癌（ccRCC）、乳头状肾细胞癌（pRCC）等，甚至在肾母细胞瘤这一难以分类的肿瘤上也取得了成效。相较于过去主要局限于2-3种RCC亚型分类的研究，本研究显著拓宽了研究的广度，覆盖了四种最常见的RCC亚型（合计占RCC总病例的95%），并纳入了嗜酸细胞瘤和肾母细胞腺瘤。鉴于罕见肿瘤亚型病例数据的稀缺性，本研究正积极推动多机构合作，以加速病理学领域AI研究的进展。通过全切片图像（WSI）验证数据集，本研究深入评估了AI模型在肾切除术标本上精准区分六种RCC亚型的能力。然而，数据集未涵盖活检标本，且pRCC病例的增加可能带来选择偏倚。同时，虽然ccRCC病例多为2级和3级，但本研究未进行等级亚组性能分析。尽管在创建诊断标签时采用了相对朴素的多数投票技术，但该AI模型在全自动诊断WSI方面已初步展现出潜在的准确性。为确保其可重复性，仍需进行大规模、多机构参与的验证研究。参考文献：Gondim,D D.,AlObaidy, K l., ldrees, M.T, Eble, J N.,& Cheng, L.(2023). Artificialintelligence-based multi-class histopathologic classification of kidney neoplasms. Jouma/ ofPathologyInformatics,14.100299

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2024-11-20
泌尿肿瘤专家谈八：前列腺癌进展和治疗耐药性的重要介导因素

前列腺癌具有高度异质性，这对精准治疗和药物开发构成了重大挑战。本文探讨了非遗传因素对前列腺癌异质性的影响，以及肿瘤异质性与抗癌治疗相关的表型转换，并总结了靶向肿瘤环境的挑战，强调需要深入研究肿瘤异质性，为晚期前列腺癌患者提供个性化治疗。一、克隆异质性前列腺癌是多灶性疾病，各病灶可能具有不同表型（肿瘤间异质性），随着肿瘤体积增大，多个病灶融合会增加肿瘤异质性（肿瘤内异质性）。其起源存在争议，有单克隆起源和多克隆起源两种观点，相关研究从基因和突变等方面提供了支持证据，但具体起源因病例而异，有待进一步研究。二、肿瘤微环境异质性 2.1 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的异质性 ①起源多样：传统认为CAFs源于基质细胞和癌细胞产生的转化生长因子（TGF-β）或缺氧诱导因子（HIF）-1α通路影响下的驻留成纤维细胞，也可由内皮 - 间充质或上皮 - 间充质转化、基质中的其他成熟细胞转分化以及骨髓间充质干细胞分化而来，癌症干细胞也是其关键起源之一。 ②功能多样：在前列腺癌中，p62、CD90等基质特异性标志物表达与肿瘤进展相关，如CXCL - 13、CD105等标志物与前列腺癌的进展和表型转换有关；单细胞技术发现人前列腺中的CAFs有六个亚群，分泌不同细胞因子，影响肿瘤生长和进展；CAFs的异质性还体现在与上皮细胞的共进化及肿瘤发展不同阶段的关系上，其分泌组在前列腺癌进展中发生变化，空间转录组学揭示了多灶性前列腺癌中CAFs基因表达的梯度变化；此外，CAF丰富的肿瘤环境中，细胞外基质蛋白酶和蛋白酶抑制剂的平衡破坏会导致肿瘤更具侵袭性。 2.2 缺氧驱动的异质性前列腺癌血管形态异常，微血管密度与转移、侵袭性和疾病阶段相关，导致肿瘤缺氧的时空异质性。缺氧影响肿瘤细胞的多种生物学过程，如诱导肿瘤细胞表型变化、促进间充质-上皮转化、神经内分泌转分化、影响肿瘤干细胞特性、导致基因组不稳定等，因此评估肿瘤缺氧状态需考虑时空异质性，可能需要多次活检。 2.3 免疫驱动的异质性免疫系统在前列腺癌中有抗肿瘤和促肿瘤双重作用，免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润具有空间异质性，与前列腺癌进展和预后相关。前列腺癌微环境呈免疫抑制状态，肿瘤相关巨噬细胞具有异质性和可塑性，其极化状态影响肿瘤发展。生长分化因子15（GDF-15）在肿瘤微环境中功能复杂，具有肿瘤抑制或促进作用，影响肿瘤细胞和免疫细胞功能。肿瘤缺氧可调节肿瘤相关巨噬细胞表型变化，促进免疫逃逸，如上调免疫检查点蛋白PD-L1表达。前列腺癌免疫环境复杂、动态，受多种因素影响，探索免疫介导的肿瘤异质性有助于开发精准治疗方法。三、治疗诱导的异质性晚期转移性癌症治疗后仍可能复发，肿瘤异质性使癌细胞在治疗中存活并产生耐药性。例如，多倍体巨癌细胞（PGCCs）表型与前列腺癌对多西他赛化疗反应差相关；转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）存在时空异质性，治疗后可发生表型转换，如向神经内分泌癌转变，针对此可采用表观遗传疗法等；PARP抑制剂治疗前列腺癌有效，但会出现耐药性，其机制包括BRCA2回复突变、药物外排转运蛋白基因和多药耐药基因过表达等；免疫疗法如CAR-T细胞治疗前列腺癌效果不佳，因癌细胞抗原表达异质导致免疫逃逸。因此，需要联合靶向治疗敏感和耐药肿瘤细胞以提高疗效。四、靶向基质策略的挑战首先，不同阶段前列腺癌肿瘤基质的复杂性和异质性尚不清楚，目前临床前模型难以准确模拟肿瘤基质成分，需纳入更多系统和开发先进遗传模型。其次，缺乏可靠的靶向肿瘤基质的诊断标志物，肿瘤异质性是其难以确定的原因之一。此外，肿瘤与环境相互作用导致复杂性，治疗过程中需多次活检以预测治疗反应和制定决策。五、结语肿瘤微环境异质性在前列腺癌进展和治疗耐药中起关键作用。深入研究其机制，克服靶向基质策略挑战，有助于开发更有效的个性化治疗方法，改善前列腺癌患者预后。未来研究应聚焦异质性关键机制，推动前列腺癌精准治疗发展。参考文献：Ge, R. , Wang, Z. , & Cheng, L. . Tumor microenvironment heterogeneity an important mediator of prostate cancer progression and therapeutic resistance. npj Precision Oncology.

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2024-11-20
泌尿肿瘤专家谈【七】| 膀胱癌精准治疗：当前挑战及未来方向

本文全面探讨了膀胱癌的精准医疗现状和未来方向，重点关注分子病理学进展和有前景的分子标志物及治疗途径。程亮（Liang Cheng. M.D., M.S.）教授首先介绍了膀胱癌的分类，包括非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），并强调了肿瘤的分子异质性对个性化医疗策略和生物标志物发展的重要性。接着，文章详细讨论了免疫检查点抑制剂（ICIs）在尿路上皮癌（UC）中的应用及其相关生物标志物的研究进展。此外，文章中还探讨了膀胱癌的基因组学研究进展及其治疗策略，包括ctDNA与体细胞FGFR变异之间的关系，以及其他靶向疗法如nectin-4、trop-2等在膀胱癌中的应用及潜在机制。最后，文章通过元分析识别了临床上可用的免疫组化标志物，并强调了这些标志物在预测化疗反应和患者预后方面的重要性。一、膀胱癌的分子分类和病理特征膀胱癌（Bladder Cancer, BC）是一种具有显著组织病理学和分子异质性的肿瘤。根据分子特征和基因表达模式，膀胱癌可以被分为不同的分子亚型，这些亚型对于个性化医疗、生物标志物开发（如FGFR3抑制剂）和靶向治疗具有重要意义。 1.1 分子亚型：基底样型（Basal-like）：此类肿瘤细胞通常表达较高的PD-L1。分子分类还在不断发展中，研究人员通过综合分析TCGA等数据库中的基因组数据，已经识别出多种不同的分子亚型，如肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。 1.2 病理类型膀胱癌的病理类型主要包括尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma）、鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma）和腺癌（Adenocarcinoma），其中尿路上皮癌是最常见的类型。尿路上皮癌又可以根据分化程度和侵袭性分为不同的亚型，如乳头状尿路上皮癌、低级别和高级别尿路上皮癌。特殊类型的膀胱癌包括小细胞癌、浆细胞样癌和神经内分泌癌等。 1.3 分子病理特征膀胱癌的分子病理特征包括TP53、PIK3CA、FGFR3、KRAS等基因的突变以及HER2、ERBB2等基因的扩增。具体的分子特征可以通过基因测序、免疫组化等技术进行检测，这些分子特征对于预后评估和治疗选择具有重要价值。膀胱癌的分子分类和病理特征的研究仍在不断进展中，新的分子标志物和治疗靶点的发现有望进一步改善膀胱癌的诊断和治疗效果。文章详细介绍了IMvigor210和IMvigor130试验中的关键发现，以及PD-L1的表达与预测作用，分子亚型与免疫治疗结果的异质性，以及基因表达谱分析在预测ICIs疗效中的作用。二、免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的应用文章详细介绍了IMvigor210和IMvigor130试验中的关键发现，以及PD-L1的表达与预测作用，分子亚型与免疫治疗结果的异质性，以及基因表达谱分析在预测ICIs疗效中的作用。 2.1 PD-1/PD-L1抑制剂的应用文章中提及了多种PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌中的应用，例如pembrolizumab和avelumab。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的抗癌活性。Pembrolizumab在KEYNOTE-052研究中被评估为一线治疗顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者，结果显示了一定的疗效。Avelumab在JAVELIN Bladder 100研究中被用于维持治疗，针对顺铂不耐受或经治的晚期尿路上皮癌患者，也展示出了有效的治疗效果。 2.2 疗效与生物标志物在文章中提到了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫检查点抑制剂疗效的潜在生物标志物。高PD-L1表达和高TMB与更好的响应率相关。评估PD-L1表达和TMB水平可以帮助识别可能从免疫检查点抑制剂治疗中受益更多的患者。 2.3 副作用与管理免疫检查点抑制剂的副作用包括免疫相关的不良事件，如皮疹、周围神经病变和高血糖等。这些副作用需要及时管理，以确保治疗的安全性和持续性。 2.4 联合治疗策略文章中还探讨了免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如化疗或靶向治疗）的联合使用。例如，pembrolizumab与化疗联合使用，在一些研究中显示了更高的客观缓解率（ORR）和延长的无进展生存期（PFS）。针对特定的分子亚型，如FGFR2/3突变的尿路上皮癌，结合靶向治疗可能提供更个性化的治疗方案。综上所述，免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的治疗中发挥了重要作用，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或不耐受的患者。然而，治疗决策应基于个体患者的分子特征和临床状态，以优化治疗效果并最小化副作用。三、膀胱癌的基因组学研究进展膀胱癌的基因组学研究近年来取得了显著进展，揭示了膀胱癌发生的分子机制，并为个性化治疗提供了新的方向。以下是膀胱癌基因组学研究的主要进展：文章提到膀胱癌的基因组学研究已经识别出多种基因突变，如CDKN2A、FGFR3、HRAS、KRAS、NRAS和PIK3CA等基因的突变。这些突变在膀胱癌的发生和发展中起着关键作用。分子分型方面，研究者们通过基因表达谱、甲基化状态、拷贝数变异等多种方法，将膀胱癌分为不同的分子亚型，如肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），以及进一步的细分，如基底样、 luminal样等。 3.1 基因组异质性研究发现膀胱癌存在显著的基因组异质性，这意味着即使是同一患者的肿瘤样本，不同区域的基因组特征也可能存在差异。这种异质性对膀胱癌的诊断和治疗带来了挑战。 3.2 基因组不稳定性膀胱癌常伴随着基因组不稳定性，包括染色体畸变、基因扩增和缺失等。这些不稳定性事件可能促进肿瘤的进展和转移。 3.3 基因治疗和靶向治疗基于基因组学的研究，科学家们正在开发针对特定基因突变的靶向治疗方法，如针对FGFR3突变的抑制剂。此外，基因编辑技术如CRISPR/Cas9也被探索用于膀胱癌的治疗。或通过检测血液、尿液等体液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测肿瘤动态的方法。膀胱癌的基因组学研究促进了液体活检技术的发展，使其有望成为一种非侵入性的膀胱癌监测手段。另外，一些研究团队正在构建综合性的基因组学分析平台，整合多组学数据（如基因组、转录组、蛋白组等），以更全面地理解膀胱癌的生物学机制。综上所述，膀胱癌的基因组学研究正在不断推进，为我们深入理解膀胱癌的发病机制、精准诊断和个体化治疗提供了新的视角和工具。四、免疫组化标志物在膀胱癌诊疗中的应用通过对膀胱癌的分类和免疫组化标志物的研究，研究人员发现不同分型的膀胱癌对化疗的敏感性存在差异，这对于临床治疗具有重要意义。 ①通过免疫组化技术，可以对膀胱癌进行分子分型，识别出不同的亚型，如luminal型和basal型。这些分型有助于预测肿瘤的行为和对治疗的反应。某些免疫组化标志物，如p53、Ki-67、ERCC1等，与膀胱癌的预后相关。高表达的p53和Ki-67可能指示较差的预后，而ERCC1的表达则可能预示着对cisplatin基化疗的敏感性。 ②免疫组化标志物还可以帮助确定患者是否适合特定的治疗方法。例如，PD-L1 的表达水平可以预测患者对免疫检查点抑制剂的响应。另外，通过检测尿液中的膀胱癌相关抗原（如FGFR3），可以非侵入性地监测疾病的复发和进展。 ③免疫组化技术还可以用于发现新的治疗靶点，如HER2、PIK3CA等，这些靶点的突变或过表达可能成为个性化治疗的基础。总之，免疫组化标志物在膀胱癌的精准医学中起着至关重要的作用，从诊断、预后评估到治疗选择和疾病监测，都离不开这些标志物的应用。随着研究的深入，更多的免疫组化标志物将被发现并应用于临床实践。五、总结本文通过概述BC的病理学、分子特征和当前的治疗挑战，强调了精准医疗在未来BC治疗中的重要性。文中特别指出，尽管BC具有高度表征的分子特征和许多潜在可操作的基因改变，但目前在将这些生物标志物疗法应用于临床方面取得的成功有限。因此，文中强调了详细系统地验证这些治疗方法在精准医疗中的应用的重要性，这最终可以促进临床管理的发展，并提高对BC患者护理的理解和效果。

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2024-11-20
王行环教授：即时尿控前列腺癌根治术——精准解剖的10年探索与实践

文章来源：王行环.即时尿控前列腺癌根治术——精准解剖的10年探索与实践（附编者按）[J].现代泌尿外科杂志,2021,26(02):100-103. 前列腺根治性切除术后尿控恢复与众多因素相关，包括患者因素和医生的手术理念及技术等。前者主要包括年龄、体质量指数(BMI)、合并症、下尿路症状、前列腺体积、尿道膜部长度、新辅助内分泌治疗、术前国际前列腺症状评分(IPSS)等；后者主要包括术中出血、保留前列腺部尿道、保留膀胱颈、保留血管神经层等。而在这些因素中，手术理念和技术是唯一可控的因素，手术理念最重要的是基于对解剖的认识。WALSH等于1982年提出的解剖概念使得在瘤控的同时，尿控和性功能也得到了保留的可能，但术后尿控仍是目前最大的难题。因此，基于解剖新认识的技术创新，将有望改善术后短期尿失禁这一现状，进而提高患者的QoL及满意度。为了最大限度保护并加速尿控、性功能的康复，提高患者生活质量，本中心自2010年起开展了基于对盆底及前列腺周围组织精细解剖新认识的技术创新——即时尿控前列腺癌根治术，达到了术后即时尿控，对盆底及前列腺周围组织的精细解剖认识是该技术创新的关键，现将“中南经验”作一介绍。一、手术理念 1.血管神经层的概念传统前列腺癌根治术的手术理念都是基于WALSH等提出的“血管神经束”概念开展或改良的。在实践中，笔者发现“血管神经束”这一概念更应该用“血管神经层”来取代，且众多术后病理研究及解剖学研究也证实该部位的神经分布为层状。 2.血管神经层的位置 WALSH等指出该“血管神经束”结构位于提肛肌筋膜、前列腺筋膜和狄氏筋膜三者组成的三角通道内。笔者在大量的实践中采用钝性分离的方法，可轻松将前列腺筋膜和提肛肌筋膜分开，这两者之间并无任何结构，也无出血。因此，笔者认为血管神经层位于前列腺筋膜内，而不是位于前列腺筋膜和提肛肌筋膜间。 3. 基于解剖新认识的手术理念创新基于上述发现，笔者在盆筋膜腱弓(FTAP)处钝性分离盆筋膜，进而钝性分离前列腺筋膜和提肛肌筋膜；然后沿狄氏筋膜前方钝性向两侧及前列腺尖部游离前列腺背侧，再沿前列腺包膜游离前列腺侧方，从而完成前列腺筋膜(即血管神经层)的保留。该技术将前列腺筋膜和血管神经层孤立出来，避免了术中误伤，从而可完整保留这一结构。二、手术方法 ①患者体位气管内全身麻醉后，患者取仰卧位(双脚高于头部，呈15°~30°的斜面，臀部软垫垫高约5cm，双臂位于身体两侧)便于术者及助手操作。 ②耻骨后间隙(Retzius间隙)的建立及Trocar的放置于脐下1cm作长约3cm纵行切开，依次切开皮肤、皮下组织，显露腹直肌前鞘。横向切开腹直肌前鞘约3cm，分别于白线和左右侧腹直肌内缘以食指作钝性分离进入腹直肌后方与腹直肌后鞘之间，水平切开白线，直视下填塞纱布扩大Retzius间隙。如图1放置Trocar。 ③盆筋膜腱弓处钝性分离盆筋膜，保留提肛肌筋膜的完整性建立Retzius间隙之后，于前列腺前侧方及提肛肌表面可见盆内筋膜脏层与壁层在此汇合形成反折，即为FTAP。与传统方法锐性切开壁层盆筋膜不同的是，为了最大限度保留提肛肌筋膜及提肛肌筋膜与盆筋膜之间的神经，笔者在盆筋膜壁层和脏层之间作钝性分离，即可见覆盖于提肛肌表面的盆筋膜和提肛肌筋膜、以及位于前列腺侧方的前列腺周围筋膜，沿此间隙继续向盆底、以及腹侧和背侧分离，充分游离前列腺侧方。 ④沿狄氏筋膜及前列腺包膜游离前列腺背侧及侧方，尽量保留血管神经层于膀胱颈部钝性及锐性切开膀胱颈部前层及后层，尽量保留位于膀胱颈部的内括约肌。游离精囊及输精管，紧贴精囊汇入前列腺处锐性切开前列腺后筋膜/精囊筋膜，即狄氏筋膜。于狄氏筋膜前方钝性向两侧及前列腺尖部游离前列腺背侧，再沿前列腺包膜游离前列腺侧方，尽量保留血管神经层。 ⑤完整游离前列腺，保留耻骨前列腺韧带不用缝扎阴茎背深静脉从，于前列腺腹侧中部横向离断逼尿肌裙(DA)直至前列腺表面。将耻骨-前列腺韧带推向耻骨联合，显露前列腺尖部及尿道，于前列腺尖部离断尿道括约肌及尿道，至此彻底游离前列腺。 ⑥尿道重建及尿道-膀胱吻合将尿道后支持组织与膀胱后壁周围组织，包括狄氏筋膜缝合，以重建尿道后支持组织。双针倒刺线连续性缝合以吻合尿道-膀胱颈部，与其他缝合方式不同的是，本技术仅将膀胱全层与尿道缝合，不缝合外括约肌，避免因缝合导致外括约肌缺血损伤。膀胱颈部-尿道吻合完毕后继续缝合耻骨前列腺韧带-膀胱前壁，以重建尿道前支持组织。三、讨论对前列腺周围关键解剖结构的深入认识是精进手术技巧、改善术后生活质量相关指标的基础。1982年WALSH等基于解剖学研究的成果最先提出解剖式前列腺癌根治术的概念，并创立保留性神经的前列腺根治技术。随后基于对前列腺周围神经的再认识MENON等进一步将该手术技巧规范化，提出了保留双侧性神经的前列腺癌根治术，即在切除前列腺后保留了前列腺双侧的帘状血管神经层结构。这一技术也成为许多后续改良手术技巧的范本。2007年EICHELBERG 等针对前列腺全腺体切除标本进行病理分析表明，前列腺周围的血管神经网络除了大部分分布在前列腺4~5点和8~9点外，还有25%左右分布于前列腺腹侧，这提示仅保留前列腺侧后方的血管神经层可能不足以获得最优的术后性功能恢复效果。此外，近10年也有许多研究表明保留前列腺周围的解剖结构，如耻骨前列腺韧带、FTAP、DA背深静脉复合体、副阴动脉等结构，也有促进术后尿控及性功能恢复的作用。本文介绍的即时尿控前列腺癌根治术的最大特点是： ①钝性分离盆内筋膜、前列腺包膜，保留前列腺筋膜和血管神经层的完整性，最大限度保留潜行于盆内筋膜中与尿控及勃起功能有关的神经； ②不缝扎背深静脉复合体避免了损伤背深静脉复合体及其伴行神经； ③于前列腺腹侧中部横行离断DA，保留完整的耻骨前列腺韧带，便于尿道前支持组织的重建； ④保留足够长的功能性尿道长度可有效改善术后控尿； ⑤使用双针倒刺线行膀胱-尿道吻合时仅缝合尿道及膀胱颈部，避免因缝合外括约肌导致的括约肌损伤，减少影响尿控功能的恢复； ⑥在筋膜间游离，避免了血管结扎扣(Hem-0-lock)的使用，消除了异物排斥等不良反应。此外，术中尽量减少使用电凝，这样能最大限度地保留神经血管层，这可能是本研究中术后性功能恢复较快的原因。以上基于精准解剖的创新术式，最大限度保留了前列腺周围的神经、血管、肌肉及支持组织，在有效切除肿瘤同时，为术后最大限度保留患者的尿控及勃起功能奠定了基础。综上所述，笔者认为在掌握严格的适应证前提下，即时尿控前列腺癌根治术术后控尿恢复快，性功能恢复好，患者QoL及满意度高。对于局限性前列腺癌、术前勃起功能正常的年轻患者优先推荐采用该术式。

来自：大家泌尿

2024-10-18
前列腺盆腔综合征中国专家共识（2024版）

一、概念界定 Ⅲ型前列腺炎（CP/CPPS）是以会阴部、下腹部等部位长期反复的疼痛或不适，持续时间超过3个月，下尿路症状，不同程度的性功能障碍，生育能力下降，精神、心理症状等为临床表现的综合征。因此，协作组建议将Ⅲ型前列腺炎（CP/CPPS）称为“前列腺综合征”，强调这一综合征是指排除了由病原微生物及其他疾病所致，具有下腹部、盆腔及会阴部疼痛和（或）排尿异常症状的一组前列腺相关的临床表现。在此基础上，经过多中心长期实践研究及专家反复讨论，协作组专家形成了新的诊治共识，认为将“前列腺综合征”更名为“前列腺盆腔综合征（prostate-pelvic syndrome，PPS）"更为准确。它涵盖传统分类的 CNP、PD以及NIH分类中的CP/CPPS。该共识的制定有助于提高医生及患者对PPS的认识及理解，有助于提高临床对该综合征的正确诊断和治疗率，避免过度诊疗，减少医疗资源浪费，提高患者的生活质量。二、发病机制 PPS的病因假说主要基于Ⅲ型前列腺炎（CP/CPPS）的前期研究，目前尚无突破性进展。广泛认同的观点是该疾病可能由一个或多个因素引起，也可能是几种因素相互影响并发挥关键作用所致。炎症介导的盆底神经肌肉异常活动和下尿路上皮细胞发生功能障碍被认为是PPS的主要发病原因，其他可能的因素还包括免疫异常、神经内分泌异常、心理因素等。 2.1 下尿路上皮功能障碍下尿路上皮保护因子、损害因子和尿液中阴、阳离子形成复杂的微环境，此微环境影响的靶器官包括前列腺、尿道和膀胱。下尿路上皮功能障碍可能是由于下尿路中潜在伤害性因素和保护性因素的平衡受到破坏而导致的。CP/CPPS与间质性膀胱炎在临床表现、K＋敏感试验、药物治疗等方面相似，推测两者存在共同的发病机制。一些研究发现，前列腺平滑肌细胞膜中钾和钙通道功能异常也可能与CP/CPPS的发病有关。 2.2 排尿功能异常研究表明，在某些情况下，过度收缩的尿道括约肌会引起膀胱出口梗阻、残余尿增多，从而导致尿液返流入前列腺，诱发“化学性前列腺炎”，从而引起下尿路刺激症状及疼痛等一系列症状。CP/CPPS患者的尿流率下降、功能性的尿路梗阻，逼尿肌-尿道括约肌协同功能失调可能与疾病的发生、发展有关。 2.3 精神心理因素久治不愈的CP/CPPS患者可出现精神心理及人格特征的显著改变。患者可能出现抑郁倾向、疑病症、焦虑和癔病，甚至自杀倾向。精神心理因素的变化可导致后尿道神经肌肉功能失调，从而引起会阴部疼痛、排尿功能异常等症状。精神心理因素还可以改变下丘脑-垂体-性腺轴功能从而影响性功能。 2.4 神经内分泌因素 CP/CPPS患者会阴部对热和疼痛的敏感性发生变化，提示神经内分泌机制参与其发病。另外，PD具有疼痛定位不清等内脏痛的特点。研究表明，前列腺、尿道及周围组织受到各种物理、化学刺激后，沿前列腺的传入神经触发脊髓神经反射激活腰、骶髓处的星形胶质细胞，后经生殖股神经和髂腹股沟神经传导刺激交感神经末梢，释放去甲肾上腺素、前列腺素、降钙素基因相关肽、P物质等活性物质，导致会阴部和盆底肌肉活动异常，引起相应区域的牵涉痛和持续性疼痛。 2.5 免疫反应异常研究表明CP/CPPS患者血清CD8＋细胞水平下降，血清免疫球蛋白G水平升高，说明细胞免疫和体液免疫与CP/CPPS的发生和发展有关。一些重要细胞因子的水平，如TNF-α、MIP-1α、IL-6、IL-8等在CP/CPPS患者的精浆、EPS、血液和前列腺组织中发生变化。提示细胞因子可能成为CP/CPPS诊断和疗效评判的观察指标。 2.6 氧化还原平衡的失衡 CP/CPPS 患者前列腺上皮细胞清除氧自由基的能力相对不足，导致抗氧化应激反应的能力下降并导致神经末梢致敏，氧化应激障碍也可能是CP/CPPS的发病机制之一。部分CP/CPPS患者会出现前列腺外周带、痔及精索静脉丛的扩张，提示其症状可能与盆腔静脉充血等有关，这可能也是这类患者久治不愈的原因。三、PPS的治疗治疗的主要目标是缓解症状，包括缓解疼痛症状，改善排尿症状并改善患者的生活质量。治疗效果的评估应基于症状的改善程度。 3.1 药物治疗 ①α-受体阻滞剂---通过改善前列腺及周围组织的平滑肌痉挛而改善下尿路症状和疼痛症状。α-受体阻滞剂的疗程至少应在12周以上。在治疗期间，应注意药物引起的不良反应，如头晕和体位性低血压。 ②非甾体抗炎镇痛药---使用此类药物通常被认为是经验性用药。主要是针对疼痛和不适等症状较重的患者。 ③5α-还原酶抑制剂---如，非那雄胺可改善患者排尿症状和疼痛症状，但一般不推荐用于PPS。如患者年龄偏大且合并梗阻症状或伴有血精，可以根据病情使用，但需要排除前列腺癌。 ④植物制剂---植物制剂具有抗非特异性炎症、收缩膀胱逼尿肌和舒张尿道平滑肌等作用，并可能通过调节患者免疫状态从而改善症状。 ⑤M-受体阻滞剂---对伴有膀胱过度活动症（OAB）但无尿路梗阻表现的患者，如仅有尿急、尿频和夜尿增多等症状，可以尝试使用M-受体阻滞剂进行治疗，如有明显效果可继续使用。 ⑥镇痛剂---如果使用单一镇痛药不能有效改善症状，临床上可以考虑使用神经性药物，并建议患者至疼痛管理中心进一步治疗。 ⑦抗抑郁药及抗焦虑药---合并抑郁或者焦虑症的PPS患者可以同时联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁剂或苯二氮草类等药物进行治疗。 ⑧中医中药---中医中药治疗需遵循辨证施治原则。多采用具有清热利湿、活血化瘀和排尿通淋等作用的药物。 3.2 其他治疗 ①前列腺按摩---前列腺按摩在掌握适应证的前提下考虑采用，联合其他治疗可有效缩短病程。 ②生物反馈治疗---生物反馈治疗通过松弛痉挛的骨盆区肌肉并改善其协调性，有利于改善患者的会阴部不适及排尿等相关症状。生物反馈治疗包括电磁疗法、针刺、胫后神经刺激和经皮神经电刺激等。 ③物理治疗---物理治疗可以专门治疗盆底肌肉的病变，或者治疗肌筋膜疼痛。包括热疗和微能量体外冲击波治疗。 ④精神、心理治疗---心理干预可针对疼痛本身或减轻疼痛，表现为疼痛患者仍可获得功能改善，情绪稳定等，有助于缓解部分患者的症状。四、小结本专家共识强调以PPS作为新的概念，统一传统分类中CNP、PD以及NIH分类中的Ⅲ型前列腺炎，符合该综合征以改善患者症状、提高生活质量为主的治疗目标。PPS评分标准以症状评分的变化代替以往根据EPS/VB3中白细胞多少和变化来进行诊断和疗效评判的方法。当然，由于PPS临床表现的复杂性，新的诊断及疗效评判标准尚需要长期、大样本、多中心研究进一步完善。

来自：大家泌尿

2024-10-18
腹膜外途径腹腔镜膀胱全切340例经验

目前治疗肌层浸润性膀胱癌和高危非肌层浸润性膀胱癌的标准术式是膀胱根治性切除术联合双侧盆腔淋巴结清扫术，该术式可以提高患者的生存率，减少局部复发和远处转移。传统的腹腔镜膀胱根治性切除术主要经腹腔途径完成，术中破坏了腹膜的完整性，不利于患者术后的肠道功能恢复，容易发生肠梗阻、肠粘连等并发症。通过对手术方式的不断尝试与探索，青岛大学附属医院泌尿外科开展了腹膜外途径腹腔镜下膀胱根治性切除术(ELRC)。与经腹腔途径相比，腹膜外途径可最大限度地保证腹膜的完整性，实现泌尿系统和消化系统的分隔，降低患者术后并发症的发生率。一、手术步骤 1.患者体位及“两刀法”建立腹膜外腔患者平躺于手术台上，全身麻醉后，臀部稍垫高，调整手术台，使患者头低脚高位倾斜15°。用“两刀法”建立腹膜外腔，在脐下做一正中切口(1 点)，长度4cm左右，随后依次切开皮肤、皮下脂肪层至腹直肌前鞘，先紧贴白线左侧切开腹直肌前鞘，用手指游离左侧腹直肌与腹膜间隙，然后用同样的方式处理右侧。接下来用甲状腺拉钩向前外侧拉起双侧腹直肌，切断腹直肌与白线、腹膜之间的结缔组织。放入气囊扩张器，注入约750ml气体扩张腹膜外间隙。 2.Trocar置入采用5点穿刺通道，在手指引导下分别于平1点腹直肌左右外侧缘置入12mm(2点)、10mm(3点)Trocar，分别于左右髂前上棘内上方2cm处各置入5mm Trocar(4、5点)，用7号丝线紧密缝合切口，建立气腹后，1点置入10mm Trocar作为镜头通道。 3.游离切断精索扩大腹膜外腔间隙，沿膀胱颈部外侧向上游离暴露输精管与精索血管，用Hem-o-lok钳夹切断。 4.游离切断脐动脉、部分膀胱后外侧韧带扩大髂窝间隙，游离腹膜与髂血管间隙，暴露左侧髂内动脉，充分游离左侧脐动脉，用Hem-o-lok钳夹切断，继续向下游离并切断部分膀胱后外侧韧带。 5.游离输尿管内推腹膜，于脐动脉内侧寻找输尿管，沿输尿管后方游离输尿管至膀胱，然后在距膀胱约2cm处用带线Hem-o-lok钳夹切断。 6.游离输精管、精囊助手医师一手提起输精管，一手压低腹膜，主刀医师沿输精管后方游离至精囊背侧。右侧用相同的方法进行处理，于精囊、膀胱颈部后方会师。 7.游离膀胱助手医师一手提起膀胱，一手向下按压腹膜，形成一定张力，主刀医师用超声刀游离膀胱尖与膀胱后方，切断脐正中韧带和两侧脐内侧韧带，游离至膀胱颈部。 8.游离前列腺切开两侧盆筋膜，缝扎、切断背深静脉复合体(DVC)，切断两侧前列腺韧带，切断前列腺尖部及尿道。 9.淋巴结清扫沿髂外血管向上游离腹膜外间隙，避免损伤血管周围的神经，然后清扫髂外血管及闭孔淋巴结。二、讨论实现完全腹膜外入路的腹腔镜手术的关键和保障是腹膜外腔的成功建立。传统的“一刀法”腹膜外腔建立方式容易损伤腹直肌后鞘和腹膜，导致建腔失败，甚至损伤肠道导致其他严重并发症。对此本团队创新性地采用“两刀法”腹直肌前鞘切开腹膜外腔建立技术，于白线两侧两刀切开腹直肌前鞘，游离腹直肌与后鞘间隙，切断连接白线与腹膜的结缔组织，成功率在99%以上，确保了腹直肌后鞘和腹膜的完整性，减少了传统“一刀法”所导致的并发症。相较于经腹腔途径，ELRC具有手术难度大，操作空间小的缺点，但通过对手术技巧的充分应用，手术难度和风险极大降低。ELRC采取15°头低脚高位，在满足手术操作的同时，避免了经腹腔入路严重头低脚高位对心、脑、肺等重要脏器的损伤。与经腹腔途径相比，ELRC的手术步骤更加复杂且术中绝大多数血管神经等解剖学标志都被结缔组织包绕，对于不熟悉腹膜外解剖学位置的初学者来说，手术难度会增加，从而导致手术时间延长。术中借助3D腹腔镜下的三维立体结构，能清晰辨认组织器官的层次和毗邻关系，术者可以更加快速、准确地进行手术操作，最大程度避免损伤腹膜、血管及神经，提高手术的安全性，降低术中风险。我们通过离断精索、游离扩大双侧髂窝间隙、向内侧游离腹膜来获得充足的手术操作空间，随后可顺利完成膀胱切除及双侧淋巴结的清扫。膀胱尖部和底部的游离是开放膀胱全切术的难点，对于ELRC来说同样如此。助手医师一手提起膀胱尖部，一手向下按压腹膜，使膀胱尖部与腹膜之间保持一定张力，主刀医师利用左手吸引器探路和右手超声刀的锐钝分离结合，在膀胱外脂肪与腹膜间隙游离。为保证腹膜完整及减少不必要的损伤，我们总结了3个“紧贴”--紧贴输精管、紧贴精腺、紧贴前列腺。术中采用3D腹腔镜下带线Hem-o-lok标识输尿管、丝线悬吊固定目标回肠段、体外直线切割闭合器吻合肠道及建立贮尿囊等操作，明显降低了手术难度，缩短了手术时间。本中心已完成340例膀胱癌患者的ELRC，所有患者手术顺利，无术中转开放手术。腹腔镜下膀胱根治性切除术并发症发生率较高，肠梗阻是较为常见的早期并发症。本中心340例行ELRC患者术后肠梗阻的发生率仅为3.24%，明显低于前期的报道。术后第1天要求患者下床活动，小剂量经口进饮，尽早停用生长抑素，2支/d开塞露纳肛，尽早为患者补充能量及蛋白质以防低蛋白，降低肠梗阻的发生率。术后最常见的并发症是感染，对此我们的经验是患者术前严格进行肠道准备，并在围手术期预防性使用抗生素(哌拉西林他唑巴坦或3代头孢)。相较于经腹腔途径手术，腹膜外手术降低了肠梗阻的发生率，但淋巴囊肿的发生率增加。对此我们通过盆腔留置2根负压引流管引流至腹膜外腔且术后尽早补充蛋白，有效降低了术后淋巴漏的发生率。

来自：大家泌尿

2024-10-18
RP术后标本报告最新建议：关于“三级”术语的留与弃

Gleason评分(GS)和分级组(GG)作为前列腺癌(PCa)的独立预后因素，其重要性体现在预测生化复发(BCR)、转移及特异性死亡率上。在根治性前列腺切除术（Radical Prostatectomy，RP）中，GS的确定依据是主次等级的总和，这一标准广泛适用于所有腺癌结节的评估。然而，部分RP标本中存在“第三级”HG模式，其临床影响显著，但报告方法尚存争议，针对该问题，布朗大学的程亮教授（医学博士，理学硕士）在《European Urology》期刊上发表了一篇题为《How To Report the Minor Component of a High-grade Pattern in Radical Prostatectomy Specimens: Time To Abandon the“Tertiary”Terminology?》文章。这篇文章对如何报告根治性前列腺切除标本中高级别模式的次要成分进行了详细的讨论。文章强调应将最严重癌等级纳入Gleason分级，防BCR及远处转移风险低估，确保治疗充分。呼吁病理学家与临床医生紧密合作，深入理解高级别次要成分的临床影响，以优化手术患者分层及高风险患者的辅助治疗选择。 1. “第三级”高级别模式的现状在根治性前列腺切除术（RP）中，约6%至24%的标本显示前列腺癌（PCa）结节含多种Gleason模式，特别是体积小的“第三级”高级别（HG）模式虽研究不足但临床意义重大。HG模式占比因肿瘤结节而异，影响Gleason评分（GS）和Gleason分组（GG）的判定。对于RP标本中额报告次要HG模式的首选方法一直存在不确定性。 2. 关于“第三级”模式的共识： 2.1 美国病理学家学院（he College of American Pathologists，CAP）2021年和2023年指南均使用5%的阈值来定义两种报告方式： ①如果在给定的结节中，Gleason模式5的存在比例小于5%，则应报告为次要的“第三级”模式5，但不计入评分（即，主要模式为4+3=7，附带次要的“第三级”模式5，GG 3）。 ②如果Gleason模式5的比例达到或超过5%，则应将其计入评分作为次要模式，不考虑“第二常见”规则。 2.2 对于单一结节，如果模式3占60%，模式4占25%，模式5占15%，则最终GS为3+5=8。在这种情况下，Gleason模式5是第三常见的模式。因此，在此类情况下，适用活检规则：“GS是主要Gleason级别与最差（在非主要级别中）Gleason级别的和”。 2.3 如果有一个主要模式（例如，模式3占97%）以及模式4或模式5的小病灶（<5%；在这种情况下，为次要的次要模式），则有两种可能的处理方式： ①将肿瘤评分为7或8（分别为3+4或5），并报告Gleason模式4或5的小百分比。 ②将肿瘤评分为6（3+3），不包括作为次要模式的<5%的Gleason模式4或5。 3. ISUP与泌尿生殖病理学会（Genitourinary Pathology Society，GUPS）关于“第三级”模式报告的建议 3.1 两个学会已就“第三级”模式5的定义达成一致（即，需要<5%的模式5才能被视为“第三级”模式），并同意在根治性前列腺切除术（RP）中报告GG 2和GG 3癌症的“第三级”模式5。然而，GUPS特别指出，仅在GG 2或GG 3（Gleason评分3 + 4或4 + 3，因此表明同一结节中应存在其他两种不同模式）的根治性前列腺切除术样本中使用“次要第三级模式5”。 3.2 GUPS白皮书建议，当Gleason模式5的占比超过5%时，该模式在Gleason评分体系中被视为次要模式，并且需要同时记录这一“次要第三级模式5”以及整体的Gleason评分。鉴于目前尚缺乏关于次要模式5是否会显著影响预后，进而将其归类至更高风险组的共识，GUPS建议在此类情况下维持原有的GG等级不变。相反，在主要模式为4且Gleason模式5的比例<5%的情况下，GUPS共识是将其等级报告为Gleason评分4 + 5 = 9，并注明Gleason模式5的比例是次要的（即，<5%），而ISUP则将此类肿瘤指定为GG 4（Gleason评分4 + 4 = 8）伴“第三级”模式5。同样，在主要（即，98%）为Gleason模式3结节且次要（2%）为模式4的情况下，GUPS建议将其报告为Gleason评分3 + 4 = 7（GG 2），模式4的比例<5%，而ISUP则将此类肿瘤指定为GG 1（Gleason评分3+3 = 6）伴“第三级”模式4。 4. 世界卫生组织2022年关于“第三级”模式报告的建议世界卫生组织于2022年发布的第五版肿瘤分类承认，如果肿瘤中存在占肿瘤比例5%以上的高级别成分，则在2019年的ISUP和GUPS系统中可能采用不同的处理方式，这取决于具体的分级情况。对于导管内癌，临床报告和研究论文应明确说明所采用的报告/分级方法，以便对患者的风险进行分层并允许跨研究比较，从而做出最终的共识性建议。 5. 文献中的“第三级”模式已有几项研究表明，Gleason评分模式5中的任何微小成分都会降低无BCR生存率，尽管不同的研究小组采用了不同的“三级”高分级模式的定义。在大多数研究中，RP标本中的“三级”分级模式被定义为第三种最常见的、最高级别的模式（即Gleason评分模式5），其在主导肿瘤结节中的占比小于5%。 6. 我们是否应该放弃“第三级”这一术语？在主要模式和第二主要模式相同的情况下，模式5的出现将代表第二种更高级别的癌症成分，而不是“第三级”模式；在存在三种模式且模式5是第三不主要但占比超过5%的情况下，它应作为次要模式计入评分。在这些情况下，“次要”的Gleason模式5可能是一个更合适的术语。我们认为“第三级”这一术语已经过时，应该放弃，以避免混淆。 7. 我们如何改进？我们可借助图像分析及人工智能等先进工具，来量化结节中高级别模式占据的绝对面积，提供更准确的病理评估，为临床治疗方案的制定提供有力支持。 8. 本文的核心结论在评估根治性前列腺切除术（RP）的病理标本时，应将观察到的最高（即最差）癌症级别纳入总体Gleason评分体系之中。此举旨在精准评估患者的生化复发（BCR）及远处转移风险，确保治疗方案的充分性，避免对患者治疗不足的情况发生。本白金意见不仅是一项专业建议，更是对病理学家与临床医生携手合作的诚挚呼吁，共同致力于提升患者治疗决策的精准性。同时，深入探究次要高级别模式的临床意义，将有助于我们更精细地划分手术治疗患者的风险层级，并为高风险群体量身定制辅助或挽救性治疗策略，以期实现最佳的治疗效果与患者预后。

来自：程亮古丽江

2024-10-18
泌尿肿瘤专家谈（05期） | 睾丸癌诊疗进展：挑战与希望并存

睾丸癌是年轻男性中常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其是在特定地区和人群中。过去几十年，睾丸癌的治疗取得了重大突破，患者的治愈率显著提高，但仍有一些问题亟待解决。由美国布朗大学程亮教授（Liang Cheng, M.D., M.S.）发表在BMJ杂志上的一篇题为“Advances in diagnosis and treatment of testicular cancer”综述，深入综述了睾丸癌在发病机制、诊断成像、预后生物标志物、治疗管理以及相关研究进展等方面的最新情况。关键信息--指南建议 NCCN、ESMO和EAU指南在GCTs管理的基本方面一致，对Ⅰ期疾病倾向于监测，高风险Ⅰ期非精原细胞瘤监测或辅助BEP×1为同等选择，转移性疾病治疗推荐根据风险分层使用不同化疗方案，挽救化疗推荐常规剂量化疗（CDCT）或高剂量化疗（HDCT）。 NCCN指南侧重非精原细胞瘤，精原细胞瘤诊疗细节不足；ESMO指南提供全面诊断和管理建议及长期随访和生存护理建议；EAU指南最新且全面，包括治疗晚期毒性。 1. 睾丸 GCTs 的发病机制 1.1 原始生殖细胞的转化：GCTs 的发病机制始于原始生殖细胞（PGCs）的恶性转化，形成原位生殖细胞肿瘤（GCNIS），多倍体化和非整倍体化是 PGCs 恶性转化的早期关键因素，12p染色体短臂异常发生在大多数但并非所有 GCTs。 1.2 GCNIS 的进展：GCNIS 细胞类似于 PGCs，具有全能性，表达胚胎干细胞标志物。当 GCNIS 主要表达 SOX17 或 SOX2 时，分别预示可能发展为精原细胞瘤或胚胎癌，但具体进展驱动因素不明。 2. 现代肿瘤学时代的诊断成像 2.1 PET/CT的作用：常规 CT 是 GCTs 诊断的标准，FDG PET/CT 用于 I 期非精原细胞瘤敏感性和特异性不足，用于评估化疗后残留病变效果有限，不推荐常规使用；对于纯精原细胞瘤残留肿块，PET 阴性结果可考虑随访，阳性结果需谨慎决策。 2.2 MRI的作用：MRI 可作为替代成像方法，在某些研究中显示出较高的敏感性和特异性，但一般不推荐用于分期和监测治疗效果，是诊断脑转移的首选方法。 3. 预后和生物标志物的演变 3.1 风险分层模型：IGCCCG （International Germ Cell Cancer Collaborative Group）于1997 年推出的转移性疾病风险分层模型在 2021 年更新后，改善了睾丸癌患者的预后评估。例如，非精原细胞瘤的5年总体生存率在不同风险组均有所提高，精原细胞瘤的 5 年总体生存率也在良好风险和中等风险疾病中分别从 86% 提高到 95%、从 72% 提高到 88%。乳酸脱氢酶高于正常上限2.5倍是良好风险疾病的独立不良预后因素，化疗后标志物下降情况也对预后有预测价值。 3.2 miRNA371a - 3p：是有前景的生物标志物，在 GCTs 中敏感性和特异性高，有望用于 I 期疾病和化疗后残留疾病，但其临床应用场景尚未明确，指南目前不推荐常规评估除 AFP、HCG 和 LDH 以外的生物标志物。 3.3 其他生物标志物：免疫机制相关的PD - L1、炎症指标等可预测预后，但抗 PD - 1 和抗 PD - L1 药物在难治性患者中无效；其他生物标志物如碳酸酐酶 9、β - 1,4 - 半乳糖苷转移酶 - I、DNA 损伤等也与预后相关。 4. GCTs 的治疗与管理 Ⅰ期疾病精原细胞瘤：大多数患者行睾丸切除术后可治愈，10 - 20% 会复发，肿瘤大小是复发风险因素；辅助放疗可降低复发率，但会增加第二癌症风险，不再推荐；辅助卡铂单周期治疗复发风险为 2 - 9%；主动监测是首选，复发患者经化疗治愈率高。非精原细胞瘤：50 - 80% 患者睾丸切除术后可治愈，治疗策略包括主动监测、BEP×1 或RPLND；BEP×1 可降低复发风险；RPLND 可能导致逆行射精；多数专家和指南主张对所有 I 期睾丸 GCTs 进行主动监测，高风险患者可考虑辅助治疗（图1）。 Ⅱ期疾病精原细胞瘤：治疗方法包括 BEP×3 或 EP×4 化疗、RPLND 或放疗，放疗增加第二癌症风险，许多专家避免使用；多项研究支持化疗在 II 期精原细胞瘤中的疗效，RPLND 可作为替代治疗，但需谨慎选择患者。非精原细胞瘤：主要采用 BEP×3 或 EP×4 化疗；对于血清标志物正常且腹膜后淋巴结＜3cm 的患者，可考虑行神经保留 RPLND（需谨慎选择患者）。 Ⅲ期疾病：根据 IGCCCG 标准分为不同风险组，低风险患者采用 BEP×3 或 EP×4 治疗，中风险和高风险患者采用 BEP×4 或 VIP×4 治疗，强化化疗方案未改善低风险患者预后，且毒性增加。挽救治疗：20 - 30% 患者一线治疗后复发，需挽救化疗，少数患者可行挽救手术；常规剂量化疗（CDCT）和高剂量化疗（HDCT）是挽救治疗的两种方法，HDCT 疗效较好，但缺乏 3 期随机试验支持，目前指南推荐两者均可作为首选，复发后再次挽救治疗毒性高且治愈率低。化疗后手术：化疗后如有残留转移灶应手术切除，非精原细胞瘤残留淋巴结大于 1cm 时需行 PC - RPLND，对于小于 1cm 的淋巴结是否手术存在争议；精原细胞瘤残留肿块小于 3cm 一般监测，大于 3cm 且 PET/CT 阴性时可考虑手术，阳性时需综合考虑手术风险和复发情况。微创手术不推荐，应作为实验性方法。 5. 顺铂耐药机制和相关临床试验耐药机制：包括肿瘤细胞内顺铂积累减少、DNA 修复途径激活、p53 下调、多能性标志物过表达、表观遗传变化、WNT/β - catenin 通路异常调节和炎症微环境等。临床试验：克服顺铂耐药的临床试验大多失败，但仍需持续努力，目前有多项关于 GCTs 治疗的研究正在进行，包括评估新型药物和治疗方案的疗效及安全性等。 6. 超越传统医学人工智能：在睾丸癌诊断和治疗中有应用潜力，如通过机器学习和深度学习技术创建预测模型、检测肿瘤淋巴细胞浸润情况、预测组织学类型和肾毒性等，但需要进一步验证和临床实践应用。新兴治疗：一些新型治疗方法和药物正在研究中，如 MET 抑制剂、抗 CD30 药物等，但疗效仍需进一步研究。 7. 结论睾丸癌在生物学、诊断和治疗方面取得了许多进展，如对发病机制的深入理解、手术技术的改进、生物标志物的发现和人工智能的应用潜力等。然而，对于顺铂耐药患者的预后改善仍不足，未来需要进一步研究发病机制、优化治疗方案、寻找更有效的生物标志物和克服耐药问题，同时充分利用新兴技术，以提高睾丸癌患者的治愈率和生活质量，为患者带来更好的治疗效果和预后。

来自：程亮

2024-10-11
泌尿肿瘤专家谈（04期） | 晚期肾癌治疗新方向

本期推送由程亮教授（Liang Cheng, M.D., M.S.）选送，“Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma”节选自《新英格兰医学杂志》，发表于2024年8月 [1]。研究报告了III期多中心开放标签随机对照试验LITESPARK-005，旨在评估新型药物Belzutifan在晚期透明细胞肾细胞癌治疗中的效果，与目前标准疗法Everolimus相比，其疗效和安全性如何。Belzutifan已在2023年12月获FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。一、研究背景肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC，简称肾癌）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球肾癌新增病例400,000，死亡人数180,000 [2]。中、美两国2022年肾癌概况势评估显示：我国肾癌死亡率是美国的2.4倍 [3]，且我国肾癌的发病率与死亡率持续增高，年均增长率为7.89% [4]，早期肾癌可通过手术切除，但术后有复发，且两年复发率为20% [5]。部分患者在初诊时已发生转移（占25%），无手术机会，5年生存率约12% [6]。2019年，根据临床研究（编号：NCT02231749，NCT02420821，NCT02684006）试验结果，指南推荐免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade，ICB）联合靶向药物为术后复发及已经发生转移的中高危晚期肾癌患者的临床一线治疗方案，但仍有约60-70%患者无响应 [7-9]。2024年8月，《新英格兰医学杂志》发表默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（Belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极Ⅲ期试验结果。二、研究方法试验是一项多中心、开放标签、活性对照的研究，研究对象为746名IV期透明细胞RCC患者，这些患者在之前接受了PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后，病情发生了进展。患者被随机分为两组，一组接受每日一次口服120毫克的Welireg治疗，另一组接受10毫克Everolimus治疗。主要终点是中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点是客观反应率（ORR）。三、主要研究结果 ①PFS Belzutifan组和Everolimus组的中位无进展生存期（PFS）均为5.6个月，95%置信区间分别是3.9至7.0个月和4.8至5.8个月。 ②OS 至18个月时，Belzutifan组的患者总体生存率（24.0%）高于Everolimus组（8.3%，HR for death 0.88; 95%CI, 0.73 to 1.07; two-sided P=0.20）。 ③ORR Belzutifan组确认的客观反应率（ORR）为21.9%，显著高于Everolimus组的3.5%（95%CI, 1.9 to 5.9; P<0.001）。 ④安全性分析在试验中，Belzutifan组和Everolimus组中均观察到3级或以上不良事件的发生率较高，但Belzutifan组中没有新的安全信号。任何原因导致的3级或以上不良事件在Belzutifan组发生率为61.8%，Everolimus组为62.5%。严重不良事件导致治疗终止的比例Belzutifan组为5.9%，Everolimus组为14.7%。四、研究结论 Belzutifan显示出对先前接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，在无进展生存期和客观响应率方面有显著益处，且未出现新的安全信号。五、总结这项研究显示，对于已经接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，Belzutifan相较于目前的标准疗法Everolimus，能显著提高无进展生存期和客观响应率，而且安全性相似。根据此试验结果，美国FDA批准Belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。参考文献： [1] T.K. Choueiri, T. Powles, K. Peltola, G. de Velasco, M. Burotto, C. Suarez, P. Ghatalia, R. Iacovelli, E.T. Lam, E. Verzoni, M. Gümüş, W.M. Stadler, C. Kollmannsberger, B. Melichar, B. Venugopal, M. Gross-Goupil, A. Poprach, M. De Santis, F.A. Schutz, S.H. Park, D.A. Nosov, C. Porta, J.L. Lee, X. Garcia-Del-Muro, E. Biscaldi, R. Manneh Kopp, M. Oya, L. He, A. Wang, R.F. Perini, D. Vickery, L. Albiges, B. Rini, Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma, The New England journal of medicine 391(8) (2024) 710-721. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313906. [2] R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal, Cancer statistics, 2022, CA. Cancer. J. Clin. 72(1) (2022) 7-33. https://doi.org/10.3322/caac.21708. [3] C. Xia, X. Dong, H. Li, M. Cao, D. Sun, S. He, F. Yang, X. Yan, S. Zhang, N. Li, W. Chen, Cancer statistics in china and united states, 2022: profiles, trends, and determinants, Chin. Med. J. (Engl). 135(5) (2022) 584-590. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000002108. [4] 陈琼, 郑荣寿, 张韶凯, 张思维, 刘曙正, 孙喜斌, 魏文强, 赫捷, 2015年中国肾及泌尿系统其他癌发病死亡情况分析, 中华肿瘤杂志 42(12) (2020) 1001-1006. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112152-20200309-00184. [5] S. Dabestani, A. Thorstenson, P. Lindblad, U. Harmenberg, B. Ljungberg, S. Lundstam, Renal cell carcinoma recurrences and metastases in primary non-metastatic patients: a population-based study, World J. Urol. 34(8) (2016) 1081-1086. https://doi.org/10.1007/s00345-016-1773-y. [6] R.J. Motzer, E. Jonasch, S. Boyle, M.I. Carlo, B. Manley, N. Agarwal, A. Alva, K. Beckermann, T.K. Choueiri, B.A. Costello, I.H. Derweesh, A. Desai, S. George, J.L. Gore, N. Haas, S.L. Hancock, C. Kyriakopoulos, E.T. Lam, C. Lau, B. Lewis, D.C. Madoff, B. Mccreery, M.D. Michaelson, A. Mortazavi, L. Nandagopal, P.M. Pierorazio, E.R. Plimack, L. Ponsky, S. Ramalingam, B. Shuch, Z.L. Smith, B. Somer, J. Sosman, M.A. Dwyer, A.D. Motter, Nccn guidelines insights: kidney cancer, version 1.2021, J. Natl. Compr. Cancer Netw. 18(9) (2020) 1160-1170. https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.0043. [7] D. Cella, V. Grunwald, B. Escudier, H.J. Hammers, S. George, P. Nathan, M.O. Grimm, B.I. Rini, J. Doan, C. Ivanescu, J. Paty, S. Mekan, R.J. Motzer, Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (checkmate 214): a randomised, phase 3 trial, Lancet Oncol. 20(2) (2019) 297-310. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30778-2. [8] B.I. Rini, T. Powles, M.B. Atkins, B. Escudier, D.F. Mcdermott, C. Suarez, S. Bracarda, W.M. Stadler, F. Donskov, J.L. Lee, R. Hawkins, A. Ravaud, B. Alekseev, M. Staehler, M. Uemura, U. De Giorgi, B. Mellado, C. Porta, B. Melichar, H. Gurney, J. Bedke, T.K. Choueiri, F. Parnis, T. Khaznadar, A. Thobhani, S. Li, E. Piault-Louis, G. Frantz, M. Huseni, C. Schiff, M.C. Green, R.J. Motzer, Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (immotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial, Lancet 393(10189) (2019) 2404-2415. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30723-8. [9] R.J. Motzer, K. Penkov, J. Haanen, B. Rini, L. Albiges, M.T. Campbell, B. Venugopal, C. Kollmannsberger, S. Negrier, M. Uemura, J.L. Lee, A. Vasiliev, W.J. Miller, H. Gurney, M. Schmidinger, J. Larkin, M.B. Atkins, J. Bedke, B. Alekseev, J. Wang, M. Mariani, P.B. Robbins, A. Chudnovsky, C. Fowst, S. Hariharan, B. Huang, A. di Pietro, T.K. Choueiri, Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma, N. Engl. J. Med. 380(12) (2019) 1103-1115. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816047.

来自：程亮

2024-10-11
关于膀胱癌当前热点问题的共识：主要结论和专家建议

一、引言膀胱癌的分级体系与分子分型机制在精准预测治疗反应方面扮演着关键角色，直接关联到治疗方案的个性化选择及患者的预后评估。2024年，美国布朗大学程亮教授（医学博士，理学硕士）在《European Urology》期刊上发表了一篇题为《International Society of Urological Pathology Consensus Conference on Current Issues in Bladder Cancer: Main Conclusions and Recommendations》的社论文章。该文章深入剖析了当前膀胱癌病理学报告中所面临的挑战，并依据国际泌尿外科病理学会的共识会议成果，提出了一系列旨在改进现状、促进标准化实践的宝贵建议。二、膀胱癌病理学报告现状膀胱癌的诊断、分级和分期二十年来相对稳定，但病理学报告仍有问题。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）使用两种分级系统，新旧并存，欧洲泌尿学协会曾因数据不足而建议并行使用。现有更多数据支持比较，且提出混合分级系统。膀胱低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（PUN-LMP）作为独立实体存争议，其流行率下降。分级异质性常见但标准化不足，低级癌伴高级别成分的预后意义不明。T1亚类浸润程度报告无统一方法，影响标准化。膀胱癌亚型漏报问题需重视，分子分型预测价值待明确。整体需加强标准化和研究。三、膀胱癌病理学报告的改进策略国际泌尿病理学会（ISUP）在2022年巴塞尔的膀胱癌共识会议上，通过问卷调查与文献回顾，广泛收集了专家意见，旨在制定病理学领域的指导原则。会议采用高标准的共识决策机制（65%以上同意率），并达成了多项关键结论与建议，这些建议聚焦于NMIBC的诊断与报告标准化，旨在推动该领域的规范化与持续改进。四、膀胱癌病理学报告的调查结果非浸润性（Ta）乳头状尿路上皮癌的分级方法存在明显分歧。调查显示，大部分医生（65%）倾向于仅使用WHO 2004/2022年的分级标准，而少数（34%）则同时使用WHO 1973年和WHO 2004/2022年的标准。针对此，有研究提出了三层混合分级系统，该系统基于预后相关性，将高级别癌症进一步细分为更有利（WHO 1973年2级）和更不利（WHO 1973年3级）两类。尽管该系统得到了广泛支持（89%），但WHO 1973年分级标准在组织学描述上的不足成为了其即时应用的障碍。初步调查结果显示，约17%的受访者不报告PUN-LMP，且大型研究表明PUN-LMP与低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌在预后上无显著差异，其诊断可能受年轻患者避免癌症污名心理影响，同时关于是否保留该术语存在争议。尿路上皮癌中常见低级别与高级别并存现象，尤其在TURB标本中，级别异质性报告的差异性大。根据WHO 2022方案，高级别占比决定了肿瘤报告的级别分类。对于混合级别肿瘤，当高级别成分占比在5%至50%之间时，建议明确报告其百分比。识别不同分化和亚型特征至关重要，因其影响分期和侵袭性，与会者一致同意无论数量多少均应报告所有亚型/不同分化，不设定下限阈值（表3）。 T1期膀胱癌在临床上表现出高度异质性，TURB标本中识别的固有层浸润程度与预后密切相关。多项研究支持对T1期膀胱癌进行亚分类以改善治疗和管理。然而，约39%的受访者并未常规进行此操作。在亚分类方法中，使用微米尺测量的受访者比例略高于基于组织学解剖（T1a/b或T1a/b/c）的方法(表4）。基于实用性和广泛适用性考虑，建议常规报告T1亚分类，并推荐采用半定量方法，尤其是微米尺测量，作为更优选择。五、国际泌尿病理学会（ISUP）共识会议的关键成果 1. 强烈支持未来实施一种混合分级系统，将2004年世界卫生组织（WHO）定义的高级别膀胱癌细分为有利的1973年WHO 2级和不利的3级。 2. 对于混合了2004年和2022年WHO定义的低级别和高级别癌变的病例，应报告高级别尿路上皮癌的百分比。 3. 应报告任何数量的亚型/分化差异，不设临界值。 4. 应常规提供T1亚分类。六、目前存在的挑战泌尿生殖道病理学界在T1期膀胱癌的亚分类方法上尚未形成单一、统一、标准化的共识。鉴于这一问题的临床重要性，该领域需要采取进一步措施，在巴塞尔共识会议成果的基础上，继续推进亚分类标准的构建工作，以期实现更准确的临床评估和诊疗。参考文献: van der Kwast TH, Bubendorf L, Cheng L. International Society of Urological Patho logy Consensus Conference on Current Issues in Bladder Cancer: Main Conclusions and Recommendations. Eur Urol. 2024;85(5):411-413.

来自：大家泌尿

2024-09-12
泌尿肿瘤专家谈【二】 | 人工智能在前列腺癌全程诊疗中的革新应用

一、导言随着医学技术的不断进步，人工智能（AI）在医疗领域的应用日益广泛，尤其在前列腺癌的诊断、治疗和管理中展现出巨大潜力。2024年，由美国布朗大学程亮（Liang Cheng, M.D., M.S.）教授发表在ASCO Educational Book（美国临床肿瘤学会教育书籍）中的一篇题为“Applications of Artificial Intelligence in Prostate Cancer Care: A Path to Enhanced Efficiency and Outcomes” 综述，深入探讨了AI在前列腺癌诊疗全过程中的应用，并展望了其在未来医疗中的重要角色。二、前列腺癌诊疗新纪元前列腺癌作为美国男性癌症死亡的第二大原因，其发病率预计将从2020年的140万例增长到2040年的290万例。面对这一挑战，传统的成像技术、手术和雄激素剥夺疗法已逐渐被先进的成像技术、精准诊断、基因组学和靶向治疗所取代。AI的加入，尤其是大型语言模型（LLMs）的应用，为前列腺癌的早期发现、风险分层、治疗决策和预后评估带来了新的机遇。 1.早期筛查与诊断前列腺癌的早期筛查和准确诊断对于提高治愈率和改善长期预后至关重要。AI技术，尤其是深度学习模型，在分析磁共振成像（MRI）和病理数据方面表现出色，能够提高前列腺癌检测的特异性和标准化诊断原则，降低不必要的活检风险。例如，Paige Prostate系统通过深度学习技术，成为首个获得美国FDA批准用于核心针吸活检中自动检测前列腺癌的AI系统。 2.风险分层与治疗决策对于局部前列腺癌患者，AI辅助的风险分层能够根据患者的具体情况，如PSA水平、Gleason分级等，提供更精确的治疗建议。多模态深度学习架构能够整合数字病理图像和临床数据，预测患者的长期临床结果，从而指导治疗选择。 3.转移性前列腺癌的管理转移性或晚期前列腺癌的诊断是患者治疗历程中的关键转折点。AI技术在这一阶段的应用包括疾病体积评估、风险分层、治疗选择、准确识别去势抵抗状态以及临床决策支持。通过计算机视觉算法辅助放射科医生检测和量化转移负荷，以及通过自然语言处理（NLP）技术从临床文本中识别和预测患者的转移状态。 4.临床试验和药物开发 AI技术在临床试验设计、患者匹配、数据收集和管理以及生物标志物发现等方面发挥着重要作用。此外，AI在药物发现领域也展现出巨大潜力，通过分析多组学数据和药物反应，预测药物候选物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。通过分析大量数据，AI有助于识别潜在的药物靶点，预测药物反应，并加速新药的发现和开发过程。 5.前列腺癌生化复发生化复发（BCR）是前列腺癌治疗后PSA水平升高但无影像学疾病进展的阶段。AI方法正在被测试以改善BCR患者的风险分层和治疗决策，预测疾病进展和转移的风险。三、临床实践的挑战与未来方向尽管AI在前列腺癌诊疗中的应用前景广阔，但它也面临着伦理、法律、监管和技术方面的挑战。保护患者数据隐私、管理AI系统可能出现的错误或偏见、提高AI模型的透明度和适应性是实现AI在临床实践中成功的关键。此外，AI模型的有效性高度依赖于训练数据的质量和多样性。解决这些挑战需要包括提高数据质量、增强模型透明度和建立AI使用的稳健标准和伦理框架在内的全面方法。四、结语 AI技术在前列腺癌诊疗中的应用正迅速发展，从早期诊断到个性化治疗，再到临床试验设计和药物开发，AI展现出提升效率和改善患者结果的巨大潜力。随着技术的进步和挑战的克服，未来AI与临床专家的协作将在前列腺癌诊疗中变得越来越重要，为患者提供更准确、更个性化的治疗方案。参考文献：Riaz, I. B., Harmon, S., Chen, Z., Naqvi, S. A. A., & Cheng, L. (2024). Applications of Artificial Intelligence in Prostate Cancer Care: A Path to Enhanced Efficiency and Outcomes. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 44(3), e438516.

来自：大家泌尿

2024-09-05
基础教学 | 肛门指检及前列腺检查

一、检查要点 ①检查肛门括约肌的张力：神经源性膀胱患者肛门括约肌松弛。直肠膀胱手术前必须排除肛门括约肌松弛，否则术后将发生尿失禁。 ②判断直肠壁有无硬块和触痛：膀胱三角区浸润性癌肿可扪到硬块。有时巨大的膀胱结石也可扪到硬块。膀胱周围脓肿可扪到肿块伴有压痛。 ③明确前列腺大小、形态、硬度、活动度：正常前列腺大小形态像一颗中等大小的栗子。硬度如鼻尖，表面光滑，略能推动。前列腺增生时，前列腺增大，表面光滑富弹性。前列腺癌时，体积增大，质地坚硬固定，表面不平，硬度不均。前列腺肉瘤时，前列腺明显增大，质软，似有囊性感。前列腺脓肿有明显压痛。慢性前列腺炎时，触摸或略大而软，或小而硬(纤维化)，硬度可以不均匀。前列腺结核，触摸一般前列腺不大，也是硬度不均匀。前列腺结石，触摸质硬，应与癌肿鉴别。 ④中央沟：在前列腺左右两叶之间。检查中央沟是否存在、变浅或消失。 ⑤精囊：正常精囊的硬度与周围组织相同，所以不能触及。当有肿瘤或炎症时，可以触到精囊，应注意其大小、形态硬度有无触痛。二、前列腺按摩操作在上述前列腺检查后，如有必要可行前列腺按摩检查。因前列腺液由开口于中央沟两旁前列腺管向尿道排出。因此，其按摩方法应由上外向下内，由两侧向中间进行，最后再由上向下挤压(见下图)。有时须从后向前轻挤尿道方能得到前列腺液。流出的前列腺液作细菌培养及常规检查。注意用示指腹面按摩，操作需轻柔，时间不宜过长，不可强求成功。遇有疼痛不能忍受者，应停止按摩。肛门周围及前列腺有急性炎症时忌行按摩。三、前列腺大小分度及估重 Ⅰ度腺体达正常的2倍，中央沟可能消失，估重为20~25g； Ⅱ度腺体为正常的2~3倍，中央沟可能消失，估重为25~50g； Ⅲ度腺体为正常的3~4倍，指检腺体不能触及前列腺顶部，中央沟消失，估重为50~70g； Ⅳ度腺体超过正常的4倍，指检腺体明显突向直肠腔，一侧或两侧沟消失，估重为75g以上。

来自：大家泌尿

2024-09-03
2024中国专家共识：包皮龟头炎的诊断和治疗

1.疾病概念欧洲指南将包皮龟头炎（Balanoposthitis，BP）定义为由感染（如念珠菌）、皮肤病（如硬化性苔藓）或癌前病变（如鲍恩病）引起的炎症。包皮龟头炎通常影响龟头和包皮区域，因此推荐使用“包皮龟头炎”这一术语。专家意见：BP包括影响阴茎头和包皮的炎症性疾病，表现为红斑、水肿、糜烂、溃疡和黏液分泌。症状包括不适、瘙痒、异味（证据等级：D，5）。 2.分类专家意见：BP可分为感染性和非感染性，不包括特定的皮肤病。感染性BP是由于真菌和细菌等病原体引起的，非感染性BP是由于不明原因且无明显感染发生的BP（C，4）。 3.与微生物的相关性专家意见：微生物感染与BP密切相关。革兰氏阳性球菌（金黄色葡萄球菌、B族链球菌、咽峡炎链球菌、沃氏链球菌）是最常检出的微生物，其次是真菌（白色念珠菌和马拉色菌）（B，3b）。少部分与生殖支原体感染有关（B，2b），但也可能怀疑为厌氧菌。准确鉴定感染的病原体需要对包皮拭子进行真菌和细菌培养（B，2b）。 4.与性活动的相关性专家意见：BP不属于性传播疾病，但其病原体可通过性接触传播。念珠菌感染是主要原因。建议对患者及其伴侣进行性器官真菌检测。抗真菌治疗期间建议避免性生活（B，2c）。 5.危险因素专家意见：BP的主要危险因素包括糖尿病（A，1b）、未行包皮环切术（A，1b）和免疫缺陷。念珠菌感染是最常见的原因之一（B，2b）。此外，不良的卫生习惯、过度清洁和使用非处方药，如水杨酸盐、四环素类、催眠药和其他刺激物，可能有助于BP（C，4）的发展。 6.诊断标准专家意见：BP的诊断依赖于临床表现和排除其他特异性皮肤疾病。进行拭子和培养以排除的传染性原因（B，2b）。在没有基础感染或非特异性组织学异常证据的情况下，诊断分类为非特异性（非感染性）BP（D，5）。 7.鉴别诊断皮肤镜有助于将包皮龟头炎与牛皮癣、红斑性皮肤病和祖恩细胞浆龟头炎区分开来，而反射共焦显微镜则将包皮龟头炎与牛皮癣、硬化性苔藓和其他常见炎症性龟头炎区分开来。对于临床特征不明显、治疗失败或怀疑肿瘤的病例，强烈推荐进行组织病理学检查。拭子和培养对识别特定的阴茎感染，包括性传播疾病非常有效。专家意见：区分包皮龟头炎与其他皮肤疾病的手段包括皮肤镜、反射共焦显微镜和病理学检查。拭子和培养有助于排除感染。在存在生殖器溃疡的情况下，考虑检测单纯疱疹病毒、梅毒和淋病（C，4）。 8.治疗原则 ①建立良好的卫生习惯，例如定期清洁外生殖器，避免过度清洗和使用强效清洁剂（A，1c）； ②对于先天性包茎或复发性BP（A，1b）患者，建议进行包皮环切术； ③推荐使用特异性或复方抗菌药物治疗感染性BP，性伴侣也应进行相应治疗（A，1c）； ④非感染性BP应使用皮肤屏障修复剂和适当的糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂治疗（D，5）。 9.抗真菌治疗局部抗真菌药物：2%酮康唑、1%盐酸布替萘芬、1%克霉唑、氯碘羟喹（每日两次，连用1-2周）、1%联苯苄唑、1%卢立康唑（每日一次，连用1-2周）（A，1b）和曲安奈德益康唑（每日两次，连用14天）（B，2c）。对于局部无效或严重的BP病例，建议口服抗真菌药物氟康唑（150mg单剂量）（A，1b）、伊曲康唑（200mg每日一次，连用5天）和盐酸特比萘芬（250mg每日一次，连用1-2周）（B，2a）。 10.抗菌治疗推荐的局部抗生素包括红霉素、莫匹罗星（每日两次）（A，1b）和2％夫西地酸（每日三次）（D，5），疗程为7-14天。严重或难治性病例可能需要口服抗生素，例如磷霉素氨丁三醇（3g，每日一次，共3天）（A，1b）或红霉素（500mg，每日一次，共1周）（C，4）。轻度厌氧菌感染可局部使用0.75％甲硝唑，严重病例可口服甲硝唑400-500mg（每日两次，共1周）（D，5）。 11.联合治疗对于患有糖尿病等基础疾病的患者，建议对难治性BP患者进行抗菌和抗真菌联合局部治疗（B，2c）。来源：医脉通泌尿外科&中华医学会男科学分会公众号

来自：大家泌尿

2024-09-03
肾造瘘管留置患者如何预防尿源性脓毒血症？

经皮肾镜碎石术(PCNL)为复杂性输尿管上段结石的常用治疗方法。留置肾造瘘管是大部分PCNL必须的手术步骤，可起到止血、充分引流等作用。部分阻塞性肾盂肾炎、肾积水或积脓需二期PCNL患者则需先行经皮肾造瘘术，待充分引流、窦道形成后再行取石术。留置肾造瘘管易发生滑脱、感染、阻塞和皮肤过敏等问题，其脱管率以及导致的并发症总发生率较高。留置肾造瘘管导致的并发症易引发尿源性脓毒血症(US)，严重影响患者的预后及生活质量。在留置肾造瘘管时，如何预防尿源性脓毒血症的发生？ 1.造瘘管留置时机的评估适应证： ①结石残留需二期碎石术 ②术中出血及液体外渗较多 ③输尿管梗阻或集合系统引流不畅、感染性结石或术前存在感染因素 ④孤立肾或拟经皮穿刺行介入溶石治疗 ⑤癌症患者需行肾灌注、化疗、放疗及姑息治疗分析：术前合并感染或存在感染因素、术中出血较多，以及术后需预防液体外渗、结石残留并计划二期手术需保留窦道情况下，应留置造瘘管。临床上，肾造瘘管留置时机应根据肾盂是否充分引流及窦道是否需要用于后期治疗而定，无需常规留置。 2.肾造瘘管的选择推荐使用8～12Fr的肾造瘘管，也应结合结石特征和术者经验选择肾造瘘管的型号，以充分引流，控制出血、渗出风险。分析：10～12Fr的肾造瘘管是国内PCNL术后肾造瘘管的常见选择。其他不同型号的T管、造瘘管也广泛应用于临床。相关研究提出，可留置14F至16F的双腔气囊导尿管，将气囊填充后，轻轻向外牵拉管道并向外固定，能起到更好的止血效果。 3.肾造瘘管留置时间 ①建议术后肾造瘘管留置1～2周，可根据术中及术后恢复情况适当提前或延长拔管时间； ②如输尿管梗阻没有解除，肾功能未恢复，则肾造瘘管需要留置更长时间，甚至终生留置。分析：建议PCNL术后肾造瘘管留置1～2周，等待窦道形成，但也需根据患者术中及术后的具体情况决定留置时间。对于术中无明显出血、无尿外漏、无输尿管梗阻以及无结石残留者，推荐采用无管化手术途径，以减少并发症的发生，减轻患者负担。 4.并发症的预防及处理 ①术后夹闭肾造瘘管的止血作用限于术后早期，不建议常规夹闭肾造瘘管，尤其对于感染性休克的患者； ②应对所有PCNL患者常规预防性使用抗生素； ③每日应观察患者伤口渗液情况以及引流液的颜色、量、性质，保持管路通畅，防止受压、扭曲； ④出现渗血及肾造瘘管周围渗液时，需及时更换敷料，严重者应及时调整造瘘管位置或水囊大小，必要时复查平片及CT明确是否有残余结石等原因，并继续使用抗生素1～2周； ⑤每周进行穿刺点消毒并更换敷料； ⑥长期留置者，提倡每2～3个月更换一次肾造瘘管，并预防性使用抗生素，当出现堵塞、感染、挤压等并发症时，应及时更换； ⑦提倡对留置肾造瘘管的患者实施结构化健康教育以降低并发症，包括饮食、饮水、活动、体重管理、管道固定、造瘘管的观察和护理、心理安全、疼痛管理、复诊事宜等，如教会患者如何带管睡觉、活动、洗澡等； ⑧每日应清洗会阴，不将引流袋高于造瘘口水平、尿袋不高于膀胱水平，以免引起逆行性感染。分析：肾造瘘管留置期间常见的并发症包括感染、出血、断裂、阻塞等，这些并发症均可引发US，为保证管路通畅，在留置管路期间，需特别注意管路的护理观察，及时观察引流液颜色、量，判断有无引流管打折、扭曲和堵塞，尤其当发现带管患者出现细菌尿和局部症状时，为预防感染，提倡所有将行PCNL或经皮肾造瘘术患者预防性使用抗生素。对有中度以上肾积水伴严重感染的结石患者，建议先行肾造瘘引流5～7d，期间严格抗感染治疗，炎性指标降低后方可行取石术。此外，应每周进行穿刺点常规消毒和换药，敷料如有渗湿，可能为肾集合系统引流不足或管路位置异常，应及时调整造瘘管位置或水囊大小，必要时复查腹部X线，以比较肾造瘘管的内部与初始放置或更换的位置，如果腹部平片不明确，则可通过肾脏超声或横断面成像进一步评估。需长期留置肾造瘘管者，管路易出现磨损、加压和变形等，建议定时更换，但换管引起菌血症的风险达11%，因此不建议频繁更换，可每2～3个月换药1次，更换管路前应预防性使用抗生素。 5.拔管时机 ①术后充分引流后，患者无发热、感染及腰部不适、且查腹部平片显示无残余结石等症状时可拔除肾造瘘管； ②拔管前24h将其夹闭。分析：术后肾盂充分引流、患者无发热、感染及腰部不适，且腹部平片显示无残余结石及上尿路功能基本恢复，达到拔管指征时，应及时拔除管道，以免增加感染风险。拔管前提倡将管道夹闭24h，观察患者有无上述尿路梗阻的问题，有利于患者顺利拔管、快速康复。 6.总结医护人员需对患者及照顾者开展管路留置相关的健康教育，以减少并发症的发生。对于肾造瘘管留置患者，睡眠、日常活动、沐浴等行为均易引发管路相关并发症。研究表明，体质量指数(BMI)是肾造瘘管移位的独立预测因子，BMI每增加1kg/m2，肾造瘘管脱位的可能性增加6%。因此，医护人员需通过结构化、多元化的健康教育方式来提高患者知识水平，以及重点关注带管患者的饮食和饮水状况、体质量管理、活动方式、管道如何固定及造瘘管的观察和护理、疼痛管理、院外非计划性拔管时的应急处理措施和复诊事宜等。患者留置管路期间应每日清洗会阴，不将引流袋高于造瘘口水平、不将尿袋高于膀胱水平，以免引起逆行性感染。内容来源：邱小英,全宏梅.预防肾造瘘管留置患者尿源性脓毒血症的证据总结[J].实用临床医药杂志,2024,28(10):63-67+72.

来自：大家泌尿

2024-09-03

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